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作为细胞周期蛋白依赖激酶的抑制因子，p16蛋白通过负调控CDK4/6的活性在细胞周期进行及细胞分化过程中发挥作用，因而p16基因的表达调控一直受到广泛的关注。很多证据表明，p16的表达受表观遗传修饰的调控并且与多种肿瘤的发生密切相关。尽管，近来生化方面的研究表明，表观遗传修饰例如DNA甲基化和组蛋白修饰，参与了p16基因的表达调控，但是目前还没有关于转录因子结合组蛋白去乙酰化修饰，对p16基因表达调控机制以及对细胞命运影响的详细报道。有证据表明转录因子ZBP-89可以诱导细胞的生长停滞和凋亡。在本文中，我们证明了ZBP-89通过调控细胞周期依赖激酶抑制子p16的表达，抑制了肺癌细胞NCI-H460的衰老。并在293T细胞中表明，ZBP-89通过一种组蛋白乙酰化修饰的表观机制，抑制p16的表达。去乙酰化酶中的HDAC3和HDAC4，可以尤为明显的抑制p16启动子的活性。染色质免疫共沉淀(ChIP)证实了HDAC3被ZBP-89招募至p16启动子上。我们还进一步的证明了转录因子YY1可以同样的抑制p16的表达。免疫共沉淀分析的结果表明，ZBP-89、 YY1、HDAC3和HDAC4存在于共同的复合物之中，当通过small interfering RNA(si RNA)抑制其中任意一种蛋白因子的表达时，细胞会出现体积变大、形态扁平的特征，同时，细胞衰老的生化标志SA-β-gal酶活也会明显升高。总的来说，转录因子ZBP-89、YY1和去乙酰化酶HDAC3和HDAC4通过组蛋白表观修饰的机制，抑制p16的表达，从而影响细胞的衰老。我们的研究工作将有助于更好的阐述p16基因转录调控的特异机制，并为基于p16的基因治疗提供重要的理论基础。