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目的:我国是农药生产和使用大国,有机磷农药（organophosphate pesticides,OPs）是目前国内农业生产上应用广泛、使用量大的农药。动物实验已经发现,宫内或生命早期OPs暴露可影响后代的神经行为发育。但目前,国内外有关出生前及出生后OPs暴露和儿童神经行为发育的相关性研究并不多见且研究结论不一致,可能与人群易感性有关,而对氧磷酶1（paraoxonase 1,PON1）作为OPs的解毒酶,在人群对OPs的易感性中的作用越来越受到关注。本研究通过测定孕妇及24个月幼儿尿样中OPs的非特异性代谢产物水平,分析出生前后OPs暴露对幼儿神经行为发育的影响。围绕与神经行为发育密切相关的脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）,探讨OPs暴露对幼儿神经行为发育影响的机制。并且通过检测孕妇的PON1基因型和表观遗传学改变,探讨PON1在人群对OPs的神经发育毒性易感性中的作用。方法:本研究依托于一个建立在中国山东省渤海莱州湾南岸的出生队列研究（Laizhou Wan Birth Cohort,LWBC）。于2010年9月至2013年12月期间,经过初筛在当地唯一一家具有产科病房的二甲医院分娩的孕妇,共有773名孕晚期妇女同意并入选为本研究对象。对准备在该医院分娩的孕妇进行问卷调查,收集孕妇静脉血、尿液和新生儿脐血;并随访至24个月,收集24个月幼儿的尿液进行OPs暴露水平检测,运用格塞尔发育量表（Gesell Developmental Schedules,Gesell）从粗动作能、精细动作能、应物能、言语能、应人能5个方面进行神经行为发育评估。采用气相色谱-质谱串联法（gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS）检测孕妇（436例）及24个月幼儿（427例）尿液中OPs的非特异性代谢产物,采用酶联免疫法（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）检测脐血清BDNF含量（n=364）,采用DNA测序技术检测母血PON1-108、PON1192、PON155位点的基因型（n=244）,采用焦磷酸测序法检测PON1 94953970、94953956、94954153、94954144位点甲基化程度（n=244）。运用线性回归模型定量评价OPs暴露对幼儿神经行为发育的影响,评价出生前OPs暴露对脐血清BDNF含量的影响,并采用Sobel检验进一步探讨BDNF在出生前OPs暴露对幼儿神经行为发育影响中的介导作用。探讨PON1在人群对OPs的神经发育毒性易感性中的作用。结果:（1）孕妇尿样中四种非特异性二烷基磷酸酯化合物（dialkylphosphate,DAP）代谢物,即磷酸二甲酯（dimethylphosphate,DMP）、二甲基硫代磷酸酯（dimethylthiophosphate,DMTP）、磷酸二乙酯（diethylphosphate,DEP）、二乙基硫代磷酸酯（diethylthiophosphate,DETP）肌酐校正后的中位数水平分别为:21.42、2.24、11.41、1.93μg/g,本研究中孕妇尿样中主要的DAP代谢物（DMP和DEP）水平均高于发达国家的报道水平。（2）出生前总磷酸二乙酯类（diethylphosphate metabolites,DEs）水平（DEs=DEP+DETP）与24个月幼儿应人能之间呈现显著负相关（β=–2.59,95%CI,–4.71 to–0.46,p=0.017）,出生前总二烷基磷酸酯化合物（total dialkylphosphate metabolites,DAPs）水平（DAPs=DMP+DMTP+DEP+DETP）与24个月幼儿应人能之间呈现显著负相关（β=–2.49,95%CI,–4.85 to–0.14,p=0.038）。出生前DAPs水平（β=–0.05,95%CI,–0.11 to–0.00,p=0.037）和出生前DEs水平（β=–0.06,95%CI,–0.10 to–0.01,p=0.016）与脐血清BDNF含量负相关。但未发现BDNF在出生前OPs暴露对24个月幼儿神经行为发育影响中的介导作用。（3）24个月幼儿尿样中四种非特异性DAP代谢物（DMP、DMTP、DEP、DETP）肌酐校正后中位数水平分别为:32.55、3.74、14.81、3.93μg/g。与国外发达国家相比,本研究中幼儿尿样中DMP、DEP中位数水平较高。（4）出生后24个月的总磷酸二甲酯类（dimethylphosphate metabolites,DMs）水平（DMs=DMP+DMTP）与24个月幼儿应物能之间呈现显著正相关（β=2.05,95%CI,0.41 to 3.69,p=0.014）。（5）在母PON1基因型为PON1-108CC、PON1192QQ、PON155LM的幼儿中,出生前OPs暴露与24个月幼儿神经行为发育呈显著负相关:在母PON1-108CC的幼儿中,出生前DMs水平与应人能之间呈现显著负相关（β=–5.72,95%CI,–11.29 to–0.16,p=0.044）;在母PON1192QQ的幼儿中,出生前DMs水平（β=–7.68,95%CI,–13.91 to–1.46,p=0.019）、出生前DAPs水平（β=–7.67,95%CI,–15.06 to–0.27,p=0.043）与粗动作能之间呈现显著负相关,出生前DMs水平（β=–7.52,95%CI,–15.01 to–0.02,p=0.050）、出生前DEs水平（β=–9.07,95%CI,–17.51 to–0.63,p=0.037）、出生前DAPs水平（β=–9.60,95%CI,–17.92 to–1.29,p=0.027）与应人能之间呈现显著负相关;在母PON155LM的幼儿中,出生前DMs水平与精细动作能之间呈现显著负相关（β=–6.94,95%CI,–13.54 to–0.35,p=0.040）。但在母PON1基因型为PON1-108TT/CT、PON1192RR/QR、PON155MM的幼儿中未发现出生前OPs暴露与24个月幼儿的神经行为发育的相关性。（6）PON1甲基化程度与基因型有关,高甲基化基因型有PON1-108TT、PON1192RR、PON155MM;中度甲基化基因型有PON1-108CT、PON1192QR;低甲基化基因型有PON1-108CC、PON1192QQ、PON155LM。（7）甲基化程度增高是否可能会增加出生前OPs暴露对后代神经行为发育影响的易感性,结果不一致。结论:中国山东省渤海莱州湾南岸的孕妇及幼儿OPs暴露水平远高于欧美等发达国家的报道水平。出生前OPs暴露与24个月幼儿神经行为发育显著负相关,并且在母PON1–108CC、PON1192QQ、PON155LM的24个月幼儿中,这种影响更为明显,提示在OPs暴露的神经行为发育影响的研究中,需考虑人群的易感性。出生前OPs暴露可降低脐血清BDNF含量,但未发现BDNF在出生前OPs暴露对24个月幼儿神经行为发育影响中的介导作用。