黄芩素对LPS致BV-2细胞神经炎症的保护作用和机制

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选题依据:衰老是一种随年龄增长出现的多个组织、器官共同衰退的现象。中枢神经系统是受衰老影响最大的系统之一,衰老的脑组织发生某些特征性改变,诱导神经退行性病变与衰老性认知功能障碍,这一病变过程严重危害老年人的身心健康并影响生活质量。免疫力低下、代谢障碍以及氧化应激等均可引起老年人中枢神经系统炎症反应,进而加剧神经退行性疾病与衰老性认知功能障碍的发生发展。然而,临床上迄今尚无上市的药物用于改善或逆转衰老性认知功能障碍。本课题组前期研究证明黄芩素能改善D-半乳糖致衰老大鼠和快速老化小鼠SAMP8这两种衰老动物模型的认知功能障碍,然而黄芩素改善衰老性认知功能障碍的机制尚不明确。由于脑衰老过程伴随着神经炎症的产生,因此本课题探讨黄芩素对LPS激活的BV-2小胶质细胞神经炎症的保护作用及机制。目的:采用LPS激活的BV-2细胞模型,探讨黄芩素的神经保护作用;探索黄芩素对LPS致BV-2细胞神经炎症、氧化应激的机制;明确黄芩素对LPS致BV-2细胞代谢异常的调控机制。方法:1.采用细胞形态观察、细胞活力测定和NO生成测定,验证LPS激活BV-2细胞模型的成立;测定黄芩素对LPS激活的BV-2细胞活力、促炎因子释放的影响,评价黄芩素的神经保护作用。2.采用Western blot、免疫荧光等技术,研究黄芩素对LPS致BV-2细胞神经炎症、氧化应激的分子机制,并对关键通路蛋白进行验证。3.采用1H-NMR代谢组学分析技术,寻找差异代谢物并进行代谢通路分析,得到黄芩素调节的差异代谢物,阐明黄芩素调控代谢异常的分子机制。结果:1.根据细胞形态、细胞活力和NO生成的实验结果,最终确定采用撤血清6 h、0.1μg/mL LPS处理24 h作为造模条件,评价黄芩素的神经保护作用。研究结果表明0.5、1、2和4μM黄芩素对LPS激活的BV-2细胞活力均没有影响,但是0.5、1、2和4μM黄芩素能显著性抑制LPS激活的BV-2细胞培养上清液中NO、IL-6和TNF-α水平,并且呈剂量依赖性。2.在LPS激活的BV-2细胞中,不同浓度的黄芩素能显著性抑制ROS的生成;4μM黄芩素显著性抑制炎症通路相关蛋白iNOS、COX-2和NF-κB/p65蛋白表达,并抑制NF-κB和STAT1的磷酸化。此外,黄芩素能显著性抑制LPS激活的BV-2细胞胞膜p47phox蛋白、总gp91phox蛋白和胞膜gp91phox蛋白表达,表明黄芩素抗LPS致BV-2细胞神经炎症、氧化应激作用与抑制NOX2/STAT1/NF-κB信号通路有关。3.1H-NMR代谢组学研究结果表明,黄芩素可回调LPS致BV-2细胞中12个差异代谢物,涉及4条代谢途径,包括丙氨酸,天冬氨酸和谷氨酸代谢、谷胱甘肽代谢、精氨酸和脯氨酸代谢以及D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢。结果:黄芩素对LPS致BV-2细胞神经炎症具有保护作用,其作用机理与抑制NOX2/STAT1/NF-κB信号通路和调控代谢异常密切相关。
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