曲普瑞林是由人工合成的十肽,是将促性腺激素释放激素（GnRH）的第六位甘氨酸以D-色氨酸取代所得的GnRH类似物,生物活性达到天然GnRH的100倍,可用于治疗前列腺癌、子宫内膜异位症、中枢性性早熟等疾病。目前,醋酸曲普瑞林多以短效注射剂为主,但药物半衰期短,在体内极易被降解,通常在皮下注射后被快速吸收,生理半衰期约为3 h,患者往往需要长期给药,极为不便。因此,需要通过延长药物作用时间以降低给药频率,从而解决上述患者依从性差的问题。微球作为药物的新型载体,可以提高药物稳定性,控制释药速度,延长药物作用时间,提高疗效,降低毒副作用。本文对醋酸曲普瑞林注射用长效PLGA微球进行研究,为醋酸曲普瑞林微球制剂开发提供依据。（1）对醋酸曲普瑞林进行处方前研究。建立醋酸曲普瑞林高效液相色谱（HPLC）分析方法,测定药物溶解度、油水分配系数及粒径,确定其在释放介质中的稳定性。结果表明,醋酸曲普瑞林HPLC方法线性关系良好,精密度高,回收率好,稳定性高,适用于体外分析与质量控制。醋酸曲普瑞林的油水分配系数为-2.85,粒径为35 μm左右,浓度为10～100 μg/mL的醋酸曲普瑞林释放介质溶液在21天内稳定性较好。（2）采用相分离法制备醋酸曲普瑞林聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微球,以微球粒径、外观形态、载药量与包封率以及体外释放为评价指标,对处方工艺进行筛选。结果显示,以乙酸乙酯或双溶剂为油相、高浓度PLGA（5%）、油相中加吐温80、提高与药物共冻干的吐温80用量以及应用旋蒸挥发溶剂均会导致微球的严重粘连。PLGA种类对微球体外释放影响显著,PLGA5050能够得到“S”型释放曲线。药物分散方式在载药量与包封率、体外释放上对微球影响显著。最终优化的处方工艺为:药物的分散状态为药物的冰乙酸溶液（L/O/O,处方Fp-19）或药物与吐温80共冻干物（ST/O/O,处方Fp-27）,PLGA浓度为2.5%,二氯甲烷、二甲硅油与正庚烷的比例为2:1.25:75（w/w/v）,固化搅拌速率为400 rpm。（3）采用复乳化-溶剂挥发法制备醋酸曲普瑞林PLGA微球,以微球粒径、外观形态、载药量与包封率以及体外释放为评价指标,对处方工艺进行筛选。结果表明,内水相为酸性条件时药物几乎无法包载,内水相添加0.1%（w/v）吐温80、外水相pH为9.0时能有效提高微球包封率。油相为乙酸乙酯时包封率提高,但微球破碎不成形。有机溶剂挥发不完全时进行固化,可以得到含有孔道的微球,固化步骤有助于保持微球的分散性。最终优化的处方工艺为:药载比为1:40（w/w）,内水相为0.1%（w/v）吐温80溶液,外水相为pH 9.0的1%聚乙烯醇溶液,内水相、油相、外水相与固化相的比例为1:10:300:1500（v/v/v/v）,在溶剂挥发30 min后固化2 h（处方Fde-41）。（4）对筛选优化的醋酸曲普瑞林PLGA微球Fp-19、Fp-27与Fde-41进行质量评价。三者粒径分别为均在30～60 μm之间,粒径分布较好,微球球形圆整。包封率分别为86.82±5.86%、44.62±2.21%与110.82±4.95%。体外释放曲线的突释情况分别为无突释（0.34%）、高突释（18.82～45.37%）与低突释（6.89～9.14%）。在pH7.4的释放介质中滞后期为14天,28天的释放度为14.36%、30.56%与15.52%;在pH4.2的释放介质中滞后期为7天,28天的释放度为78.56%、82.70%与91.84%。在高温（60℃）、高湿（RH 92.5%）、光照（4500 lx）条件下保存10天,对优化微球制剂进行影响因素试验。结果显示,高温、高湿对微球的外观形态与含量有显著影响,而光照对微球无明显影响,说明微球制剂应该避免在高温高湿条件下贮存。（5）以大鼠为动物模型,采用研磨-提取法处理注射部位的组织样品,建立组织中药物的HPLC分析方法,并评价微球Fp-19、Fp-27与Fde-41的体内外相关性。结果表明,三种微球的体内释放均快于体外释放。在pH为4.2时,Fp-19、Fp-27与Fde-41的 R2 分别为 0.9230、0.9322 与 0.9488,在 pH 为 7.4 时,Fp-19、Fp-27 与 Fde-41 的R2分别为0.3897、0.5129与0.8010。pH4.2时的体内外相关性均比pH7.4时的体内外相关性高,且在同一pH条件下,复乳化-溶剂挥发法制备的Fde-41的体内外相关性最高。综上所述,本文采用相分离法与复乳化-溶剂挥发法,制备醋酸曲普瑞林注射用长效PLGA微球,粒径适宜,形态圆整,载药量与包封率较高,在体外缓慢释放,在大鼠皮下释放到28天。其中,以复乳化-溶剂挥发法制备的微球体内外相关性较好,可为醋酸曲普瑞林微球制剂的研发提供依据。