研究背景脊髓小脑性共济失调(Spinocerebellar ataxias,SCAs)是以进展性小脑共济失调为主要临床表现的常染色体显性遗传的神经系统退行性疾病。SCAs主要损害小脑及其传出通路,临床表现复杂,主要为共济失调、意向性震颤、饮水呛咳、构音障碍、深感觉障碍、锥体束征等。SCAs是常染色体显性遗传病,患者的后代有50%的几率遗传到突变的基因。脊髓小脑共济失调存在多种亚型,各亚型突变的基因和位点不相同。SCAs各种分型发病年龄差别不大,临床表现相似且相互重叠,很难通过临床表现以及影像学检查区分。一些大范围研究应用ICARS量表(International cooperative ataxia rating scale,ICARS)及计时运动功能测量对一些常见的SCAs类型评估,发现在一年的时间内SCA1型比其他常见的SCA2、SCA3、SCA6及SCA7进展更为迅速。流行病学研究表明,SCA1的发病率为1-2/100000人,世界范围内SCA1的患病人数占所有SCAs类型的6%。SCA1是位于常染色体6p22-23上的ATXN1基因CAG序列异常扩增所致,在编码ataxia-1蛋白时产生异常的多聚谷氨酰胺链延长,干扰正常的蛋白功能,导致神经毒性。目前对于本病缺乏特异性治疗,对患者及家庭危害巨大,早期进行临床诊断,尤其是根据临床特点进行基因诊断具有重要的临床意义及社会价值。目前,国内外对SCA1报道较少,本研究通过报道河南省方城县一个SCA1家系,总结SCA1疾病的临床及遗传特点,旨在加强对SCA1的认识,利于疾病早期诊断。目的通过研究河南省方城县一个SCA1家系,探讨SCA1的临床、影像、神经电生理及分子基因学特点。方法1.本课题1例SCAs家系的先证者为郑州大学第五附属医院神经内科病人,河南省南阳市方城县人,此先证者通过临床表现、家族史及影像学检查临床被诊断为共济失调。临床诊断符合Heading诊断标准。为了能够全面了解该疾病在家系中的临床特点,本人对该家系进行了走访调查,详细询问病史、神经系统检查,绘制遗传系谱图,进行影像学及神经电生理检查,并用共济失调量表(International cooperative Ataxia Rating Scale,ICARS)对临床症状阳性的患者进行评估。2.根据基因检查知情同意原则,告知患者基因诊断的意义,采集SCA1家系共8人的外周静脉血置于EDTA管中。入组对象包含4代人,其中4人为临床症状阳性的患者,4人无临床症状,血清标本采用PCR-STR分析法进行基因检测,确定基因亚型,计算突变位点CAG重复次数,并作出诊断。本研究经过郑州大学第五附属医院伦理委员会批准。结果1.该SCA1家系8人,四代中共有4人发病,均为女性,发病年龄为36-46岁,其中先证者Ⅲ7发病年龄为43岁,症状最为严重;Ⅲ11发病时间最早,为36岁;Ⅱ6发病时间最晚,为46岁,临床症状最轻。4例患者首发症状均为小脑共济失调,主要表现进行性行走不稳,并伴有构音障碍、饮水呛咳、双眼上视不充分。Ⅲ7的头颅MRI提示小脑萎缩,Ⅲ9的头颅及脊髓MRI检查提示小脑萎缩及胸段脊髓萎缩,8人神经电生理检查结果均提示不同程度的异常,4例临床症状阳性患者较严重,BAEP均为异常,其中Ⅲ7 MEP、SSEP、MCV、SCV异常,Ⅲ9的MEP、SSEP异常,Ⅲ11的MCV、MEP异常。2.对该家系8名成员进行基因检测,均发现ATXN1基因CAG序列异常扩增,确定该家系为SCA1型。4例临床症状阳性者Ⅱ6、Ⅲ7、Ⅲ9和Ⅲ11的CAG重复序列次数分别为39、44、44和45,4例临床症状阴性的Ⅳ16、Ⅳ18、Ⅳ19和Ⅴ24的CAG重复序列均为44次。结论1.SCA1型是脊髓小脑共济失调中较为少见的类型,本研究中的SCA1家系均以小脑性共济失调为首发症状,进行性加重,且不同患者临床表现和同一患者在不同的阶段的临床表现存在明显不同,进展速度及严重程度也不同,存在明显的临床和遗传异质性。2.对于本研究诊断的SCA1的河南省家系,患者均为女性,考虑本病常染色体显性遗传的规律,本家系中临床表现阳性的患者们只有一个弟弟,可能与观察样本量不足及代数不够有关。3.本研究的SCA1家系的神经电生理检查具有一定的特征性,尤其在BAEP检查出现异常的概率大大高于其他几项检查,BAEP异常可能成为SCA1的一个特征性的临床特点。4.SCA1与SCAs其他亚型临床表现虽各有特点,但相互重叠部分多,缺乏明显的特异性,明确SCA1诊断不能仅依靠临床表现及影像学特点,需要结合临床特点指导分子遗传学检测,避免盲目筛查。5.对于有生育要求的有SCA1家族史的家庭,遗传咨询及产前诊断十分重要。已经怀孕的家族成员可行羊水穿刺了解胎儿是否有ANTX1基因扩增情况,早期发现致病基因对家庭及社会具有重要意义。