【摘 要】
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阿片依赖的机制十分复杂,目前不是十分清楚,因此对于阿片成瘾的治疗也一直没有有效的方法.该文建立了吗啡诱导的大鼠条件性位置偏爱(Conditioned place preference,CPP)模型,
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阿片依赖的机制十分复杂,目前不是十分清楚,因此对于阿片成瘾的治疗也一直没有有效的方法.该文建立了吗啡诱导的大鼠条件性位置偏爱(Conditioned place preference,CPP)模型,并首次研究了钙调蛋白(Calmodulin,CaM)抑制剂三氟拉嗪和W-7对吗啡诱导大鼠CPP效应,以及对相关脑区CaM和cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)mRNA表达的影响,探讨CaM在吗啡诱导的奖赏效应中的作用.结果如下:1.非特异性CaM抑制剂三氟拉嗪,在不影响动物活动的剂量范围内(0.125-0.5mg/kg),单独给药不产生偏爱或厌恶效应,并且,可以剂量依赖性抑制吗啡诱导大鼠CPP的形成和表达.2.特异性CaM抑制剂W-7在剂量为0.005-0.05μg/μl时,脑室给药没有产生偏爱或厌恶效应,对大鼠的活动性也没有影响.与吗啡联合给药时,可以抑制吗啡诱导大鼠CPP的形成和表达.进一步证实降低CaM活性可以抑制吗啡CPP的形成和表达.3.吗啡诱导CPP大鼠的杏仁核、伏核(nucleus accumbens,NAc)和前额叶皮层(prefrontal cortex,PFC)中CaM mRNA表达明显升高,同时杏仁核、海马中CREB mRNA表达明显升高.预先用W-7(0.05μg/μl)抑制吗啡CPP的形成,则可以翻转这些脑区中CaM和CREB mRNA表达的升高.运用行为药理学方法,我们观察到CaM抑制剂能够显著抑制吗啡诱导大鼠CPP的形成和表达,进一步应用分子生物学技术,我们发现吗啡能增加相关脑区CaM和CREB mRNA的表达,而CaM抑制剂W-7可以抑制其表达水平的增高,提示CaM在吗啡诱导的奖赏效应中发挥重要作用,其下游信号分子CREB也参与了吗啡奖赏效应的形成过程,CaM抑制剂具有治疗阿片类药物成瘾的潜在价值.
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