研究背景胃癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤,其治疗主要以手术、化疗、生物治疗等综合治疗方法。由于胃癌常发生侵袭转移,从而手术治疗复发率高,并且化疗药物毒副作用大、容易产生耐药。侵袭转移、多药耐药是导致胃癌化疗失败的重要原因,开发抗侵袭转移、逆转胃癌多药耐药和毒副作用小的新药具有重要意义。研究发现PPARγ（proliferateration-activated receptor gamma）配体参与脂肪细胞分化、调节糖代谢、调控细胞周期、诱导肿瘤细胞分化和凋亡等作用,发挥抗肿瘤效应。研究表明,PPARγ配体曲格列酮通过抑制NF-kB表达抑制结肠癌细胞的生长;罗格列酮（Rosiglitazone,ROS）能增强5-Fu抑制人肝癌细胞生长的作用。目前,罗格列酮对胃癌细胞的增殖、侵袭转移、多药耐药的影响及其机制的报道甚少。【罗格列酮抑制人胃癌细胞增殖与诱导凋亡的作用及其机制】目的:通过体内外实验研究ROS对人胃癌细胞增殖及凋亡的影响及其分子机制。方法与结果:ROS能明显抑制MGC803细胞的增殖,12.5μmol.L^-1以上浓度的ROS可呈浓度和时间依赖性抑制MGC803细胞增殖;AO染色和流式细胞术检测结果显示ROS能明显诱导MGC803细胞凋亡,使细胞周期呈浓度依赖性停滞于G1期;免疫细胞化学染色法结果表明人胃癌MGC803细胞表达PPARγ,ROS作用MGC803细胞后能诱导bax、PTEN表达上调、bcl-2表达下调（P<0.05或P<0.01）;ROS对MGC803细胞小鼠肾囊膜下移植瘤有显著的生长抑制作用（P<0.05）,呈剂量依赖关系;18mg.kg^-1、30mg.kg^-1、50mg.kg^-1的ROS抑瘤率分别为35.2%、45.8%、62.9%; HE染色光镜下可见瘤细胞变性和部分瘤细胞凋亡,宿主肾皮质边界完整,30mg.kg^-1 ROS的抑制率（45.8%）与2mg.kg^-1丝裂霉素的抑瘤率（45.5%）相当（P>0.05）;且罗格列酮(50mg.kg^-1)对荷瘤小鼠血糖、肝肾功能及结构无明显影响。结论:罗格列酮可抑制人胃癌MGC803细胞增殖及其小鼠肾囊膜下移植瘤的生长,其机理可能通过上调bax、PTEN,下调bcl-2蛋白在MGC803细胞中的表达,诱导细胞凋亡有关。罗格列酮(50mg.kg^-1)对荷瘤小鼠血糖、肝肾功能及结构无明显影响,为罗格列酮临床应用的可行性提供了理论依据。【罗格列酮抑制人胃癌细胞迁移与侵袭的作用及机制】目的:研究罗格列酮（ROS）对人胃癌SGC7901与SGC7901/VCR细胞的迁移侵袭能力的影响,并初步探讨其可能机制。方法与结果:划痕实验和Transwell小室侵袭实验检测结果发现, 40μmol.L^-1的ROS处理24h后,SGC7901与SGC7901/VCR细胞迁移与侵袭能力明显降低（P<0.05）;RT-PCR、Western-blot检测结果发现40μmol.L^-1的ROS处理24h后,SGC7901与SGC7901/VCR细胞p-ERK1/2、Fra^-1蛋白表达和uPA与MMP-9 mRNA及蛋白表达明显下调,TIMP-3 mRNA及蛋白表达上调（P<0.05）,uPAR mRNA及其蛋白表达无明显差异（P>0.05）;而Rac1-LIMK1-cofilin1通路相关的LIMK1、Rac1、Rock1、Pak1、cofilin1 mRNA及其编码蛋白在此两株细胞中的表达均下调（P<0.05）。结论:ROS能抑制人胃癌SGC7901与SGC7901/VCR细胞迁移、侵袭能力,其机制不但与罗格列酮能通过ERK/Fra^-1/uPA通路,下调p-ERK1/2、Fra^-1及uPA、MMP-9表达,上调TIMP-3表达有关,也与罗格列酮能通过阻断Rac1-Rock-Pak1通路,下调LIMK的表达,进而抑制cofilin的激活有关。【罗格列酮对人胃癌祼鼠移植瘤血管生成拟态、淋巴管生成的影响及其机理】目的:研究罗格列酮对人胃癌SGC7901细胞裸鼠移植瘤血管生成拟态及淋巴管生成的影响并初步探讨其分子机制。方法与结果:采用PAS-CD31双染计数血管生成拟态;免疫组化法检测D2-40的表达,计算微淋巴管密度（LVD）差异,结果发现罗格列酮可抑制人胃癌祼鼠移植瘤血管生成拟态和淋巴管的生成;逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）、Western-blot检测结果表明罗格列酮可下调MMP-2、MMP-9、VEGF-C及VEGFR-3,上调TIMP-2的在人胃癌裸鼠移植瘤组织中的表达,进而抑制人胃癌祼鼠移植瘤的生长。结论:罗格列酮可能是通过下调MMP-2、MMP-9,上调TIMP-2在人胃癌裸鼠移植瘤组织中的表达,抑制血管生成拟态生成;通过下调VEGF-C及VEGFR-3在人胃癌祼鼠移植瘤组织中的表达,阻断VEGF-C与受体VEGFR-3结合的途径抑制肿瘤淋巴管的生成。【罗格列酮逆转丝裂霉素对人胃癌SGC7901/VCR细胞多药耐药及机制】目的:在研究发现罗格列酮能在体内外抑制胃癌细胞增殖和侵袭转移的基础上,本项目进一步通过体内外实验观察罗格列酮能否逆转人胃癌SGC7901/VCR细胞对丝裂霉素C耐药性,并探讨其可能的分子机制。方法与结果:通过细胞生长曲线和MMT方法研究表明罗格列酮能抑制SGC7901细胞、SGC7901/VCR细胞的增殖及SGC7901/VCR细胞祼鼠移植瘤的生长,呈浓度依赖性（P<0.05）;应用流式细胞术、AO-EB荧光染色、DNA梯度法检测表明罗格列酮联合MMC与其它各组比较在体内外能增强诱导SGC7901/VCR细胞的凋亡（均P<0.05）;罗格列酮能部分逆转SGC7901/VCR细胞及其祼鼠移植瘤对MMC的耐药;通过Real time PCR和Western blot检测发现罗格列酮下调MDR1、p-Akt、Bcl-2基因及P-gp和上调Bax基因及其蛋白在SGC7901/VCR细胞及其祼鼠移植瘤组织中的表达。结论:罗格列酮能部分逆转SGC7901/VCR细胞及其祼鼠移植瘤对MMC的耐药,其机制与罗格列酮抑制MDR1基因/P-gp途径和通过PI3K/Akt信号通路下调p-Akt、Bcl-2和上调Bax在移植瘤组织中的表达,诱导凋亡有关。从而为临床应用罗格列酮抗胃癌治疗提供了理论基础,为胃癌治疗开辟新途径提供了思路。