背景与目的胃肠外营养(parenteral nutrition,PN)是危重症新生儿、尤其是早产儿营养支持必不可少的治疗方法之一。随着PN日益广泛的应用,其并发症也越来越多引起临床医生的注意。PN的并发症包括败血症、代谢不平衡、血栓栓塞及胆汁淤积,所有这些并发症都有潜在的生命威胁。随着PN技术的提高,其代谢和感染并发症日渐减少,胃肠外营养相关性胆汁淤积(parenteral nutrition associated cholestasis,PNAC)已成为目前新生儿及儿童长期PN的最常见并发症。新生儿PNAC的病因及发病机制还不完全清楚,其发生率国内外报道差异较大,为8.4%-74%。国内外学者研究结果显示,与新生儿PNAC发病相关的临床危险因素很多,主要有：早产、低出生体质量、PN持续时间、禁食、热卡供给量、胃肠外营养成分不合理、感染、腹部手术、短肠综合征、窒息等。尽管多数学者认为新生儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的预后良好,但由胆汁淤积引起的肝功能衰竭仍是导致部分患儿死亡的常见原因。虽然近年来,国内外学者对新生儿PNAC的危险因素,防治措施进行了大量研究工作,目前对于PNAC的病因、诊断、防治仍缺乏统一的标准。因此,进一步明确新生儿PNAC病因和发病机制,规范诊断标准,探索有效的防治措施仍是目前临床工作者迫切需要解决的问题。本临床研究分两部分：1、回顾性分析2007年1月至2008年12月期间在我院新生儿科接受持续胃肠外营养(PN)≥14天的新生儿病例,旨在了解PNAC在我院新生儿重症监护病房中的实际发生率及相关危险因素,为PN在临床的合理应用提供指导。2、对2009年我院NICU接受持续胃肠外营养(PN)≥14天的早产儿病例进行前瞻性研究,探讨早期胃肠内微量喂养对早产儿PNAC的防治作用。方法1、PNAC在NICU的发生率及相关危险因素分析1.1研究对象：2007年1月至2008年12月在我院新生儿科住院的所有接受持续胃肠外营养(PN)≥14天的新生儿98例,按照是否发生PNAC,分为PNAC组和非PNAC组。1.2诊断标准：本研究诊断PNAC的标准为：连续PN≥14天,直接胆红素>26umol/L(1.5mg/dl),并排除胆道畸形、外科手术、遗传代谢疾病等。1.3胃肠外营养方法：所有病例出生后即予10%葡萄糖注射液,第2天起加用6.74%小儿复方氨基酸注射液(18AA-1),第3天起加用20%中长链脂肪乳注射液(C8-24),氨基酸及脂肪乳均由0.5g/kg·d开始,每天递增0.5g／kg,脂肪乳最大量3.0g/kg·d,氨基酸最大量3.5g/kg·d。经外周静脉持续匀速输入,同时补充微量元素、维生素及电解质。1.4观察项目1.4.1 PNAC发生率1.4.2 PNAC危险因素1.4.2.1 PNAC组与非PNAC组临床资料分析包括：临床计数资料—性别、感染、是否窒息、是否剖宫产：临床计量资料—胎龄、出生体质量、PN时间、禁食时间、达到全胃肠内营养时间、葡萄糖累积用量、葡萄糖平均用量、氨基酸累积用量、氨基酸平均用量、脂肪乳累积用量、脂肪乳平均用量、氨基酸供热卡比、脂肪乳供热卡比、蛋白／非蛋白热卡比,共计18个变量。1.4.2.2单因素分析将上述18个变量逐个引入Logistic回归模型进行单因素分析,筛查可能的PNAC危险因素。1.4.2.3多因素分析将上述18个变量中单因素分析有统计学意义的变量再引入Logistic回归模型进行多因素分析,筛查可能的PNAC独立危险因素。1.5统计方法采用SPSS13.0统计软件。计量资料用两独立样本t检验进行分析,计数资料用卡方检验进行分析,危险因素采用Logistic回归模型(单因素分析、多因素分析)分析,以α≤0.05为入选标准,α>0.1为剔除标准,OR>1为危险因素,OR<1为保护因素,p<0.05认为差异有统计学意义。2、早期胃肠内微量喂养对早产儿PNAC的防治作用2.1研究对象：2008年1月至2009年12月在我院新生儿科住院的所有接受持续胃肠外营养(PN)≥14天的早产儿,并且排除有消化道畸形、外科手术史以及遗传代谢性疾病。2009年45例早产儿增加早期胃肠内微量喂养的干预措施为干预组(A组)；2008年49例早产儿为对照组(B组)2.2 PNAC的诊断标准同1.2。2.3干预方法：干预组所有病例根据病情(肠鸣音正常、无腹胀),给予胃肠内微量喂养,按出生体质量(Birth weight, BW)<1000g、1000g≤BW<1500g、1500g≤BW<2000g分别在出生后72h、48h、24h内开始喂养,早产儿配方乳或母乳,剂量从0.5～1.0ml/kg/3h开始,根据喂养耐受情况逐步增加奶量至达到全胃肠内营养。2.4观察项目：2.4.1两组临床一般资料分析2.4.2各组的PNAC发生率2.4.3各组PNAC危险因素分析：包括PNAC组和非PNAC组间临床资料分析、PNAC危险因素的单因素、多因素分析,方法同1.4.2。2.4.4干预措施对早产儿PNAC的作用2.4.4.1对PNAC发生率的影响2.4.4.2对胆汁淤积程度的影响2.4.4.3对PNAC危险因素的影响2.5统计方法同1.5。结果1 PNAC在NICU的发生率及相关危险因素分析1.1 PNAC发生率发生率为8.16%(8／98)。1.2 PNAC危险因素1.2.1 PNAC组与非PNAC组临床资料分析临床计量资料结果示：PN持续时间、达到全胃肠内营养时间、葡萄糖累积用量、氨基酸累积用量及脂肪乳累积用量5项变量有显著性差异(p<0.05)。临床计数资料结果示：仅感染1项变量有显著性差异(p<0.05)。1.2.2单因素分析结果示：PN持续时间、氨基酸累积用量、脂肪累积用量、达到全胃肠内营养时间是PNAC的相关危险因素(p<0.05)。1.2.4多因素分析结果显示,氨基酸累积用量(OR=1.037,95%CI 1.004-1.071)是PNAC的独立危险因素。2早期胃肠内微量喂养对早产儿PNAC的防治作用2.1各组临床一般资料分析干预组与对照组的胎龄、出生体质量、性别及基础疾病(小于胎龄儿、窒息、RDS、HIE、脑出血、败血症、机械通气等)比较均无显著性差异(p>0.05)。2.2 PNAC发生率干预组PNAC发生率为17.78%(8／45),对照组为14.28%(7／49)2.3各组PNAC危险因素分析2.3.1各组PNAC与非PNAC临床资料比较干预组结果显示：PN持续时间、达到全胃肠内营养时间、氨基酸累积用量、葡萄糖积用量、出生体质量5个变量有显著性差异(p<0.05)；对照组结果显示：PN持续时间、氨基酸累积用量、脂肪乳累积用量3个变量有显著性差异(p<0.05)2.3.2各组单因素分析干预组单因素分析结果示：出生体质量、达到全胃肠内营养时间、氨基酸累积用量、葡萄糖累积用量4个变量是PNAC的危险因素(p<0.05)；对照组单因素分析结果示：氨基酸累积用量是PNAC的危险因素(p<0.05)。2.3.3多因素分析干预组多因素分析提示出生体质量为PNAC发生的独立危险因素(B=0.007, P=0.007, OR=1.007, OR95%CI 1.002-1.012);对照组多因素分析提示氨基酸累积用量为PNAC发生的独立危险因素(B=0.034, P=0.027, OR=1.035, OR95%CI 0.926～0.996).2.4干预措施对早产儿PNAC的预防作用2.4.1对PNAC发生率的影响干预组与对照组PNAC发生率分别为17.78%、14.28%,两者比较无显著性差异(p>0.05)2.4.2对胆汁淤积程度的影响干预组TBIL、DBIL、TBA的均数(umol/L)分别为：149.72±39.00,21.36±23.27,34.51±23.08,对照组分别为149.45±47.97,21.42±30.26,30.34±24.5,两组间比较无显著性差异(p>0.05)干预组PNAC者TBIL、DBIL、TBA的均数(umol/L)分别为：A组173.100±55.389,56.363±39.379,52.088±24.901,对照组分别为151.771±43.937,77.557±53.262,59.414±42.597,两组间比较无显著性差异(p>0.05)2.4.3对PNAC危险因素的影响PNAC危险因素的比较结果显示：干预组禁食时间、达到全胃肠内营养时间、PN持续时间均短于对照组,干预组氨基酸累积用量、氨基酸供能百分比、蛋白／非蛋白热卡比对照组有减少,两组间比较有显著性差异(P<0.05)。结论1、我院新生儿重症监护病房PNAC实际发生率8.16%,8例PNAC患者中,足月儿1例(12.5%)早产儿7例(87.5%),提示PNAC患者中早产儿所占比例较高。2、本研究结果表明新生儿PNAC的相关危险因素有：禁食时间、PN持续时间、达到全胃肠内营养时间、葡萄糖累积用量、氨基酸累积用量、脂肪乳累积用量、胎龄、出生体质量、感染等,其中氨基酸累积用量是主要危险因素。3、本研究结果提示,早期胃肠内微量喂养干预后低出生体质量是早产儿PNAC主要危险因素。4、本研究结果显示早期胃肠内微量喂养可缩短早产儿PN持续时间、达到全胃肠道内营养时间,降低早产儿PN治疗中的氨基酸累积用量、脂肪乳累积用量、氨基酸供能百分比、蛋白／非蛋白热卡比。5、本研究结果表明早期胃肠内微量喂养没有降低早产儿PNAC的发生率,对PNAC早产儿胆汁淤积程度有减轻,但尚无统计学意义。防治早产儿PNAC应采取综合措施。