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阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一种老年人最常见的神经退行性疾病,最初表现为前脑根部胆碱能神经元选择性的丢失,症状为进行性记忆和语言能力丧失及识别能力障碍,病情逐渐恶化,渐渐扰乱日常生活,最终死亡。胆碱酯酶(乙酰胆碱酯酶AChE、丁酰胆碱酯酶BuChE)抑制剂是目前治疗阿尔茨海默症较为有效的药物,此外,对两种酶有均衡抑制活性的化合物对于治疗AD有很好的效果。研究发现骆驼蓬种子的甲醇提取物脱氧鸭嘴花酮碱(deoxyvasicinone)对乙酰胆碱酯酶表现出明显的体外生物活性。依据文献报道,在deoxyvasicinone7位以合适的杂原子连接合适的取代基团有利于提高衍生物对AChE、BuChE的体外抑制活性。本研究在7位以氮原子进行连接、通过氨基乙酸增长连接链对脱氧鸭嘴花酮碱进行衍生修饰,并测定其体外抑制活性,试图寻找到治疗AD的有效药物,并初步讨论其构效关系,为后续更深入的研究提供依据。研究结果如下:1、根据报道鸭嘴花酮碱及其类似物具有AChE、BuChE抑制活性,但并未有研究对鸭嘴花酮碱及其类似物抑制AChE、BuChE活性的IC50值进行测定。本研究在分离得到脱氧鸭嘴花酮碱(deoxyvasicinone)、鸭嘴花酮碱(vasicinone)、鸭嘴花碱(peganine)及脱氧鸭嘴花碱(deoxyvasicine)四种天然生物碱的基础上,测定了这四种天然生物碱的体外AChE、BuChE抑制活性。2、以邻氨基苯甲酸为起始原料,经过亲witting反应得到了对丁酰胆碱酯表现出抑制选择性的脱氧鸭嘴花酮碱,然后经过硝化反应、氨基还原反应、酰胺缩合反应得到四个中间产物,再与不同溴化物发生亲核取代反应生成了19个脱氧鸭嘴花酮碱衍生物,均为新化合物。借助1H NMR、13C NMR、ESI-MS等技术确定了这些衍生物的结构,并测定了所有化合物的物理性质,3、利用Ellman比色法、以他克林为阳性对照测定了所合成衍生物对AChE、BuChE体外抑制活性,计算出IC50值。结果显示,所有化合物对AChE、BuChE体外抑制活性与脱氧鸭嘴花酮碱相比都有所提高,其IC50值基本都在10μM以下。十九个化合物中,十三个化合物对AChE的抑制活性都高于阳性对照IC50(AChE)=46.5 nM;十个显示出对乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶抑制活性的均衡选择性,其中化合物T-7(IC50(AChE)=46.4 nM,IC50(BuChE)=12.4 nM)、T-8(IC50(AChE)=25.9 nM,IC50(BuChE)=16.3 nM)、T-11(IC50(AChE)=21.2 nM,IC50(BuChE)=10.7 nM)、T-12(IC50(AChE)=25.3 nM,IC50(BuChE)=36.7 nM)、T-16(IC50(AChE)=5.31 nM,IC50(BuChE)=4.35 nM)、T-22(IC50(AChE)=7.61 nM,IC50(BuChE)=2.35 nM)的活性较好,T-16活性最好。4、初步构效关系表明:大多数衍生物比脱氧鸭嘴花酮碱对AChE、BuChE的体外抑制活性好;整体来看,取代基团为脂肪链的化合物比芳香族的衍生物活性更好;取代基团为芳香族的衍生物中,T-22对两种酶的抑制活性较好;取代基团为脂肪族的衍生物对两种酶的抑制活性随着脂肪链的增长活性增强,T-16对这两种酶抑制活性最好。以上研究表明,合成的脱氧鸭嘴花酮碱衍生物对AChE、BuChE具有较好的抑制活性,且对两种酶表现出了均衡抑制活性,若干衍生物的活性比脱氧鸭嘴花酮碱的活性要高很多,具有很大的研究价值。