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生长激素释放肽-6(GHRP-6)能强力诱导生长激素的合成与分泌,被FDA批准用于治疗侏儒症;此外,它的广谱促生长活性使其也能用于促进动物生长。但是GHRP-6的半衰期短,需要频繁注射给药,带来了一系列诸如操作、成本等方面的问题。多肽缓释微球能够显著降低给药频率,增加多肽稳定性,可是传统的微球制备方法制备的微球粒径均一性较差,影响了生物利用度和批次间重复性,针对上述问题,本论文采用聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)为膜材,结合快速膜乳化法与复乳溶剂挥发法包埋GHRP-6,旨在制备粒径均一性好、药物包埋率高的长效缓释微球,实现多肽缓释微球制剂的快速简便的制备。
本论文分为三个部分。第一部分采用快速膜乳化技术结合单乳溶剂蒸发法制备PLGA空白微球。作为长效缓释制剂的微球需要较大粒径(20μm以上),以实现较长的缓释周期。而快速膜乳化技术多用于制备从纳米到数微米粒径范围内的微球,很少用于制备较大粒径范围(20μm以上)的微球。本论文通过对过膜压力、油水相体积比、水相PVA浓度、油相PLGA浓度的优化,成功采用快速膜乳化技术制备出粒径均一(span值低于0.7)的、平均粒径在24μm左右的PLGA微球。
第二部分采用快速膜乳化技术结合复乳溶剂蒸发法制备载药微球。为制得高包埋率的载药微球,针对GHRP-6分子量很小,容易在制备过程中扩散到外水相使包埋率降低的特点,系统优化了膜材分子量、内水相体积、油相PLGA浓度、油相乳化剂浓度、外水相盐浓度等因素,优化条件下制得载药微球的包埋率超过80%,且药物活性不受影响。
第三部分研究了载药微球的体外释放行为。结果发现对于不同初乳方式制备的微球而言,超声法制备初乳的载药微球释放时突释低,但后期的释放很缓慢,释放不完全。均质法制备初乳的载药微球释放时突释较大,但释放更完全。对体外释放曲线进行了数学拟合,拟合效果较好(R2>0.98)。
研究表明,采用快速膜乳化法与复乳法相结合的工艺制备粒径均一的PLGA载药微球,是一种简便可行的缓释微球制备方法。