论文部分内容阅读
子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，现公认的二元论将其分为两种主要的临床病理类型，I型为雌激素依赖型，主要为子宫内膜样的子宫内膜癌，占子宫内膜癌的80%，II型为非雌激素依赖型，主要为浆液性子宫内膜癌和子宫透明细胞癌。两型在发生机制，临床病理特征和预后等方面皆有所不同。I型即子宫内膜样癌发生主要与长期的无孕激素拮抗的雌激素的刺激有关，存在三种分子水平的改变：微卫星的不稳定性（MI），K-ras基因和PTEN基因的突变，预后好，5年生存率高。而II型发生与雌激素的关系不大，与P53的突变和多位点的杂和性缺失有关，PTEN很少突变，预后差。雌、孕激素是通过其受体ER，PR而发挥作用的，在女性生殖系统中ER，PR在子宫内膜癌中的表达研究较多。而PTEN是近年来新发现的抑癌基因，在I型子宫内膜癌中突变率最高，而且在子宫内膜癌的早期就可发生突变，被认为子宫内膜癌的“看家基因”。I型子宫内膜癌中ER，PR的阳性表达率高于II，而PTEN的突变率也高于II型，三者在子宫内膜癌中是否存在一定的关系？本文即研究<WP=39>PTEN、ER和PR在子宫内膜样腺癌中的表达，以及PTEN在单纯型、复杂型、非典型增生过长和正常增生期子宫内膜中表达，以探讨PTEN的表达和子宫内膜癌及癌前病变中的关系，以及PTEN、ER和PR表达与子宫内膜样腺癌临床病理特征的意义，为子宫内膜样腺癌的预防、早期诊断和内分泌及基因治疗提供理论依据。取吉林大学第一医院2000年至2002年间因子宫内膜癌而手术，术后病理证实为子宫内膜样腺癌的石蜡标本29例，其中I期19例，II期3例，III期4例，IV期3例，所有病例术前均未接受化疗和放疗。同时取同期在门诊刮宫经病理证实为单纯型，复杂型、非典型增生过长和正常增生期的子宫内膜标本各10例。石蜡组织切成4um厚的切片，脱蜡、水洗后微波进行抗原修复，然后采用免疫组化S-P法进行染色，所用抗体为抗PTEN多克隆抗体，抗ER和抗PR单克隆抗体。结果判定参照Salvesen等的方法根据胞浆和/或胞核中出现黄色的颗粒的颜色和黄色颗粒细胞的百分数进行记分。统计学上应用四格表的确切概率法，对不同手术-病理分期，组织学分级，和肌层浸润中PTEN、ER和PR的表达以及三者间关系进行分析。 <WP=40>结果：PTEN在子宫内膜复杂型、非典型增生过长和子宫内膜癌中的表达缺失率逐渐增高。前者与后两者比较差异有显著性，后两者比较差异无显著性。PTEN在子宫内膜癌中总的表达缺失率为55.2%，随不同分期，组织学分级和肌层浸润深度而不同，但这种差异仅在组织学分级和有无肌层浸润上有统计学意义。ER和PR的阳性表达率为62.5%，65.5%,统计学分析ER和PR阳性表达率不同，仅与子宫内膜样腺癌的组织学分级有关。13例PTEN阳性表达中ER阳性率为92.3%，而16例PTEN阴性中ER阳性率为37.5%，两者比较差异有显著性。PTEN阳性中PR的阳性率为92.3%，PTEN阴性中PR的阳性率为43.8%，两者比较差异有显著性。PTEN是定位于10q23、3染色体上，具有双重磷酸酶活性即蛋白磷酸酶和脂质磷酸酶的抑癌基因。主要通过调节PIP3/AKT信号传导途径，调节G1期细胞阻滞和诱导细胞调亡。同时还可抑制癌细胞的转移、扩散、聚集黏附。PTEN突变和缺<WP=41>失可发生于多种肿瘤中，但在子宫内膜癌中最常见，突变率最高，一般在32%-55%，主要见于子宫内膜样腺癌。PTEN蛋白表达缺失率高于其突变率。本研究结果支持了PTEN蛋白在子宫内膜样腺癌中的较高的表达缺失率。同时发现I-II期中PTEN蛋白表达高于III-IV期；高中分化组（G1+G2）的内膜癌表达高于低分化（G3）的；随肌层浸润加深，PTEN表达降低。但仅在G1+G2和G3两组间，PTEN表达缺失率变化有统计学意义，说明PTEN表达缺失和子宫内膜样腺癌的生物学行为相关。本实验还发现PTEN表达缺失率在有肌层浸润组和无浸润组间有显著性差异。这进一步说明了PTEN的表达和其生物学行为息息相关，在子宫内膜癌前病变中PTEN即有较高的表达缺失，提示PTEN的表达缺失是子宫内膜癌的早期事件。PTEN有望成为子宫内膜癌早期诊断的分子生物学指标。同时也可通过检测PTEN表达预测肿瘤的恶性度，判断预后。雌、孕激素对子宫内膜的作用是通过雌、孕激素受体完成的，长期高的雌激素状态可以导致子宫内膜样腺癌。当子宫内膜发生癌变时，ER和PR的表达就会下降。此实验中ER和PR的表达随病理分期，组织学分级，肌层浸润深度的增加而降低，<WP=42>但ER和PR的阳性表达率只在高中分化和低分化组中比较有显著性差异，统计学上有意义，说明ER和PR与子宫内膜样腺癌的生物学行为相关。许多的研究认为ER和PR可以作为子宫内膜癌的预后指标，本实验也支持此观点。ER和PR与微卫星不稳定性（MI）以及P53的关系已有研究，但和PTEN的关系报道较少。PTEN阳性组中ER阳性率和PTEN阴性组中ER阳性率进行统计学分析，两者有显著性差异，比较PTEN和PR结果相同。可见PTEN与ER或PR在子宫内膜样腺癌中表达有关。同时发现在同一病例中ER和PR的表达具有一致性，同时阴阳表达一致率为86、2%，不一致率为13、8%，两者比较差异有显著性。说明在内膜样癌其被损伤的机制和变化可能是相同。总之，PTEN、ER和PR在子宫内膜样腺癌发生