骨质疏松症是一种骨量降低、骨微体系结构衰退以及骨内蛋白质数量和种类发生变化,从而引起骨脆性和骨折风险增加的全身性骨骼疾病。初潮年龄(AAM)是影响女性健康的重要因素之一,它被当作许多疾病的风险因子。有研究表明,骨密度和初潮年龄在遗传上存在相关性,滞后的初潮年龄将影响骨骼的生长和矿化,从而导致骨骼在生长过程中不能达到预期的骨密度峰值,造成随后的老年阶段患有骨质疏松症的高可能性。骨密度和初潮年龄为相关表型,它们之间可能存在一些共同作用的遗传因子,但目前对这些遗传因子的研究还很少。已有研究对初潮年龄和骨密度采用了单变量全基因组关联分析,但这种单变量的方法不能鉴定同时与骨密度和初潮年龄关联的遗传因子,而该研究所使用的双变量全基因组关联分析法是鉴定一个遗传因子与两个表型间关联关系的计算分析方法,它可以检测出与两种表型共同关联的多效性基因。该研究中采用825个无血缘关系的中国汉族女性为初始样本,验证样本为1728个美国高加索裔女性,712个美国非裔女性;409个美国西班牙裔女性。使用Affymetrix的Genome-Wide SNP Array 6.0芯片对样本进行基因分型,在质量控制后得到616,194个SNP进行后续的关联分析。分析采用的是基于线性回归模型的双变量分析法,以鉴定同时与骨密度和初潮年龄关联的SNP。初始样本的结果中,没有SNP的p值<5×10-8。我们发现了6个值得关注的SNP,它们同时与AAM和BMD相关联。其中的4个SNP(rs10817638,rs7851259,rs10982287和rs4979427),位于ATP6V1G1基因上游区域,它们的髋部BMD-AAM的双变量关联结果分别为p=4.90×10-7,1.07×10-6,1.28×10-5和5.42×10-5。这4个SNP均在非裔美国人群中得到验证,其验证结果分别为p=1.95×10-2,3.18×10-2,2.57×10-2 and 3.64×10-2。rs10817638和rs10982287同样在高加索裔白人(结果分别为p=1.76×10-2和9.42×10-3)以及西班牙裔美国人群(结果分别为8.37×10-3和1.52×10-3)中得到验证。我们对rs10817638和rs10982287进行荟萃分析,其结果比较显著,合并p值分别为3.02×10-9和3.49×10-9。先前的生物学研究表明ATP6V1G1在骨吸收方面的起到重要作用以及与初潮年龄可能存在着一定程度的联系。该研究所发现的ATP6V1G1基因可能是骨密度和初潮年龄共享的基因,从而能提高人们对骨质疏松症与初潮年龄共同的分子遗传机制的理解,在一定程度上为日后相关的研究打下基础。