【摘 要】
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目的 在人乳腺癌MDA-MB-231细胞中探索苦参碱和多西他赛联合使用对细胞增殖和凋亡等的影响;在此基础上利用蛋白组学和生物信息学技术研究苦参碱联合多西他赛抗人乳腺癌MDA-MB-231细胞的进一步分子机制,并进行体外、体内实验验证。方法 1.通过CCK-8、克隆形成、Transwell、划痕实验、流式细胞术等实验探索不同浓度的苦参碱和多西他赛单药及联合用药对人乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖的
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目的 在人乳腺癌MDA-MB-231细胞中探索苦参碱和多西他赛联合使用对细胞增殖和凋亡等的影响;在此基础上利用蛋白组学和生物信息学技术研究苦参碱联合多西他赛抗人乳腺癌MDA-MB-231细胞的进一步分子机制,并进行体外、体内实验验证。方法 1.通过CCK-8、克隆形成、Transwell、划痕实验、流式细胞术等实验探索不同浓度的苦参碱和多西他赛单药及联合用药对人乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖的影响,在此基础上选取苦参碱（1mM）、多西他赛（10nM）和联合用药（苦参碱1mM+多西他赛10nM）等模式对人乳腺癌MDA-MB-231细胞的克隆形成、侵袭、迁移及促凋亡等作用。用蛋白印迹实验检测上述用药模式对人乳腺癌MDA-MB-231细胞Caspase和Bcl-2家族相关蛋白质表达的影响。2.利用蛋白组学和生物信息学技术研究苦参碱联合多西他赛抗人乳腺癌MDA-MB-231细胞的靶分子,并通过相关实验验证。质粒过表达该分子后,采用联合用药的处理模式检验靶分子过表达后人乳腺癌MDA-MB-231细胞的细胞表型和Caspase家族相关蛋白质变化情况。3.建立人乳腺癌MDA-MB-231细胞BALB/c裸鼠移植瘤模型,待肿瘤体积达到约100mm3时,将裸鼠随机分为如下4组,每组8只,并进行如下处理:①对照组（Control）:等体积的生理盐水,腹腔注射,5次/周,共计15次。②苦参碱组（Mat）:苦参碱500mg/kg,腹腔注射,5次/周,共计15次。③多西他赛组（Doc）:多西他赛8mg/kg,腹腔注射,1次/周,共计3次。④联合组（Comb）:苦参碱+多西他赛（苦参碱50mg/kg,腹腔注射,5次/周,共计15次;多西他赛8mg/kg,腹腔注射,1次/周,共计3次）。研究过程中观察各组荷瘤裸鼠的一般情况,测量裸鼠体重、肿瘤体积等指标。达到实验要求后采血后送检血常规、肝功能,脱颈处死裸鼠,剥离裸鼠肿瘤,拍照记录并测量肿瘤组织质量。分别进行肿瘤组织的HE染色、Tunel染色及相关蛋白的免疫组化检测。结果 1.苦参碱和多西他赛单药均呈一定程度的浓度及时间依赖性的方式抑制人乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖、克隆形成、侵袭、迁移及促凋亡能力,两药联合使用具有协同作用。蛋白印迹实验证实:苦参碱和多西他赛单药作用人乳腺癌MDA-MB-231细胞后,Cleaved-caspase-3、-8、-9及Bax等促凋亡蛋白表达均有所上调,而抑凋亡蛋白Bcl-2表达有所下降,两药联合使用具有协同作用。2.蛋白组学分析提示HN1是苦参碱处理人乳腺癌MDA-MB-231细胞后的下调蛋白之一（Fold change:0.61）;苦参碱联合多西他赛的用药模式对MDA-MB-231细胞的增殖、克隆形成、侵袭、迁移及促凋亡能力可被过表达HN1所抵消。3.苦参碱与多西他赛的联合用药模式对人乳腺癌MDA-MB-231细胞裸鼠移植瘤的体积和瘤重的抑制起到协同作用,免疫组化检测提示联合用药的给药模式在抑制肿瘤组织中CD31、VEGF、Cleaved-caspase-3、HN1的表达方面具有协同作用,并且这种用药模式对裸鼠的一般状况、体重、肝功能和血常规均无明显影响。结论 苦参碱（1mM）联合多西他赛（10nM）的用药模式对人乳腺癌MDA-MB-231细胞的抗肿瘤作用具有协同作用,该作用可能是通过下调HN1表达来实现的。苦参碱与多西他赛的联合用药模式对人乳腺癌MDA-MB-231细胞裸鼠移植瘤的体积和瘤重的抑制起到协同作用,且对裸鼠的一般状况、体重、肝功能和血常规均无明显影响。
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