活性药物成分(API)存在不同的固体形态,例如多晶型、溶剂化物、盐、无定型、共晶等。其中多晶型指的是一种给定化合物的分子在晶胞中存在两种或两种以上排列的可能性而产生的现象,据统计50%以上的药物存在多晶型现象。同一种药物的不同晶型在晶习、溶解度、溶出速率和生物有效性等方面差异显著,从而影响药物的稳定性、生物利用度和疗效。阿普斯特是由美国Celgen公司开发的口服小分子PDE4抑制剂,属于典型的多晶型药物。本文选择B、E晶型为研究对象,采用实验与计算机模拟相结合的方法对其晶体结构、热力学和成核动力学等性质进行研究,提出多晶型预测的手段,辅助阿普斯特晶型的筛选和开发。(1)分别制备阿普斯特B、E晶型的粉末和单晶,利用PXRD、FT-IR、DSC、TGA和PLM表征晶体粉末性质,并通过SXRD解析单晶结构。此外,对比B、E晶型的粉末与单晶表征数据,确定单晶与粉末对应的晶型。(2)利用静态法分别测定不同摩尔比甲醇-水、乙腈-水和乙腈-甲醇二元溶剂中阿普斯特B、E晶型的溶解度。选择Wilson、NRTL和UNIQUAC等活度系数模型对溶解度数据进行拟合计算,利用参数解释溶解度变化趋势。在Born-Haber循环下,利用分子模拟计算溶解过程中吉布斯溶解自由能,径向函数分布(RDF),研究溶液模型中溶质-溶剂、溶剂-溶剂相互作用对溶解度的影响。(3)测定B、E晶型介稳区和诱导期,利用自洽的Nyvlt-like模型和经典成核理论进行关联,分析两种晶型在成核过程中的参数差异。通过分子模拟计算,从微观的角度分析两种晶型在成核初期的状态,分析阿普斯特产生多晶型的机理。(4)预测阿普斯特分子可能形成的晶体结构,计算了氢键形成概率、分子构象能量变化以及晶体堆积效应能量-密度分布。讨论了这三个因素在阿普斯特多晶型预测过程中的影响,将预测得到的结构与实验测得B、E晶型对比,分析预测的准确性。