化学药物疗法(化疗)是治疗肿瘤的基本方法之一,也是目前不可或缺的有效手段。但是,大多数的化疗药物在临床使用过程中,存在如下诸多问题,如水溶性和稳定性较差、毒性大、分布选择性差、缺乏靶向性和体内循环时间短等,不仅疗效低,还会引发严重的毒副作用,给病患带来痛苦。因此,寻找高效、低毒的输送体系来解决化疗药物的上述问题已成为相关领域的研究热点。针对上述目标,科研工作者们已经提出了多种策略。其中,基于肿瘤组织或肿瘤细胞内特殊病理性环境设计开发的环境响应性药物输送体系不但能增强化疗药物的水溶性和稳定性,而且能够实现化疗药物的靶向输送和可控释放,受到了研究人员的高度关注。基于这种设计理念,在本文中我们选择目前在临床上已广泛使用的化疗药物或者颇具应用前景的抗肿瘤活性成分作为模型药物分子,成功构建了多种环境响应性智能药物输送体系,主要包括以下两方面内容:(1)引入环境刺激响应性功能基团对药物分子进行结构修饰,制备智能小分子抗肿瘤前药;(2)引入环境刺激响应性的功能高分子聚合物作为载体,制备智能聚合物纳米载药体系。具体研究内容和主要结论详述如下:1.肿瘤微环境响应性匹杉琼前药的合成及其抗肿瘤活性研究通常,小分子化疗药物选择性较差,在杀死肿瘤细胞的同时往往也造成了大量的正常细胞的死亡,带来严重的毒副作用。因此,如何提高化疗药物的治疗选择性是抗肿瘤药物研发领域关注的焦点。基于2,3-二甲基马来酸酐与氨基反应生成的酰胺键能够在酸性条件下快速水解的特点,本章我们用此酸酐对化疗药物匹杉琼的伯胺基进行酰胺化改性,成功合成了一类pH响应性匹杉琼双酰胺化前药。用不同pH的缓冲液分别模拟正常组织和肿瘤组织处的微环境,对该前药进行细胞评估实验,结果显示:在中性条件下(pH≈7.4),该前药的细胞毒性明显小于原药匹杉琼马来酸盐,并且前药呈电负性,因而进细胞能力较之原药明显变弱;反之,在弱酸性条件下(pH≈6.5),该前药能快速水解,转变成活性成分匹杉琼,抗肿瘤活性显著增强。并且,水解后的药物分子发生了电荷反转,结构中原来呈电负性的羧基转变为呈电正性的氨基,因而能有效进入肿瘤细胞。与匹杉琼马来酸盐相比,该前药具有较长的体内循环时间,因而能够更多地作用于肿瘤组织处。该前药体系为实现匹杉琼的肿瘤选择性治疗提供了一种新策略。2.双重响应性纳米化前药体系的构建及其抗肿瘤活性研究通过对化疗药物进行结构修饰,将其制成前药的方法已取得了不错的效果,但是小分子前药仍然存在着缺乏肿瘤靶向性、循环时间短、易代谢和体内稳定性差等缺点。针对这一问题,本章将具有优异生物相容性的硫辛酸与疏水性抗肿瘤活性物质肉桂醛通过酰腙键键接,得到一类具有ph响应性的两亲性前药分子。通过亲疏水相互作用,该前药分子可在水中自组装形成纳米颗粒,随后用催化量二硫苏糖醇催化硫辛酸的五元环进行开环聚合形成双硫键,成功构建了一类具有ph/氧化还原双重响应性的纳米化前药体系。该策略实现了肉桂醛的纳米化给药,有利于延长其体内循环时间,进而有利于其通过高通透高滞留(epr)效应有效富集到肿瘤区域。同时,纳米颗粒内小分子前药间的聚合进一步增强了其稳定性,避免了负载药物在运输过程中的泄漏。此外,前药结构中的酰腙键和双硫键能够对肿瘤细胞内的酸性和还原性环境快速响应,从而使纳米颗粒解组装,在细胞内释放出药物,进而有效抑制肿瘤细胞的生长。另外,该纳米化前药中含有大量疏水性微区结构,能够同时包载疏水性药物分子阿霉素。细胞实验证实负载阿霉素的纳米化前药体系能显著增加hela细胞的凋亡率,有望实现化疗联合治疗。3.利用超分子共组装构建匹杉琼/γ-聚谷氨酸口服抗肿瘤纳米给药体系聚合物纳米颗粒载药体系能有效提高化疗药物的水溶性,延长化疗药物的体内循环周期,增强化疗药物的肿瘤靶向性,因而能有效降低化疗药物的毒副作用,获得更好的治疗效果。其中,由于具有比静脉注射体系更高的便利性和安全性等优点,口服型聚合物纳米给药体系引起了研究人员的极大兴趣。但目前大多数口服聚合物纳米给药体系都存在制备过程复杂,大量使用有机溶剂等问题,其实际应用受到限制。为解决这一问题,本章利用天然多肽γ-聚谷氨酸和抗肿瘤药物匹杉琼马来酸盐之间的静电相互作用,通过超分子共组装制备了一类新型复合纳米颗粒给药体系。通过调节γ-聚谷氨酸和匹杉琼的投料比,可以有效控制复合纳米颗粒的粒径、载药量、载药率和表面电荷等。由于静电相互作用具有ph敏感性,使得该复合纳米颗粒表现出酸性条件下稳定,碱性条件下易解组装的特性,故对其所负载药物可实现ph响应控制释放。这类复合纳米颗粒能被人结肠癌lovo细胞有效摄取,且负载于纳米颗粒中的匹杉琼具有比自由匹杉琼更高的体外抗肿瘤活性。这种制备口服抗肿瘤纳米颗粒给药体系的方法具有绿色、无污染等优点,还可进一步用于制备其它阳离子药物纳米给药体系,具有较高的实际应用价值。4.基于壳聚糖的ph/光双重刺激响应性抗肿瘤纳米给药体系聚合物纳米给药体系尽管已在提高化疗药物的疗效方面取得了显著的成果,但依然存在着一些问题。一方面,基于超分子作用构建的聚合物纳米给药体系通常不太稳定,在体内循环过程中会由于体液的大量稀释而发生解组装,导致其负载药物的泄漏,从而引起严重的毒副作用。另一方面,聚合物纳米颗粒通过epr效应富集到肿瘤组织后,常常无法有效进入肿瘤细胞,并在胞内充分释放出负载的药物分子,大大削弱了治疗效果。因此,研发在正常生理条件下能保持结构稳定,在肿瘤部位能对刺激因子进行有效响应的智能聚合物纳米给药体系,无疑具有十分重要的现实意义。本章开发了一类基于壳聚糖水溶性衍生物——乙二醇壳聚糖,且具有pH/光双重刺激响应性的交联胶束体系。由于交联作用的存在,这类交联胶束能于中性条件(pH≈7.4)的溶液中稳定存在。而在酸性(pH≈5.0)和紫外光照的双重作用下,起交联作用的酰腙键的断裂和充当疏水性部分的光敏性基团的脱离,使得该交联胶束发生快速解组装。因此,用该双重响应性交联胶束包载抗肿瘤药物喜树碱,既提高了药物的稳定性,又可以在pH和光的双重刺激下快速释放药物,赋予其肿瘤靶向性和高度可控释放性,从而显著提高喜树碱的抗肿瘤活性。