【摘 要】
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2型糖尿病（T2DM）是以胰岛素抵抗（IR）为特征的慢性代谢性疾病,它将导致患者持续性高血糖,并且还会引发许多并发症,严重影响了患者机体的健康。目前用于治疗糖尿病的双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂药物具有低血糖和胃肠道紊乱等副作用。因此,寻找能够降低血糖并且副作用较小的药物对糖尿病的治疗具有重要意义。猕猴桃根（Actinidia Chinensis Planch）是猕猴
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2型糖尿病（T2DM）是以胰岛素抵抗（IR）为特征的慢性代谢性疾病,它将导致患者持续性高血糖,并且还会引发许多并发症,严重影响了患者机体的健康。目前用于治疗糖尿病的双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂药物具有低血糖和胃肠道紊乱等副作用。因此,寻找能够降低血糖并且副作用较小的药物对糖尿病的治疗具有重要意义。猕猴桃根（Actinidia Chinensis Planch）是猕猴桃科植物猕猴桃的根,已有研究表明,猕猴桃根乙醇提取物具有降血糖和抗氧化的药理作用。然而,猕猴桃根治疗2型糖尿病的药效物质基础及其潜在药理作用机制尚未明确。目的:本研究基于网络药理学和分子对接技术对黔产猕猴桃根治疗2型糖尿病的作用机制及相关通路进行预测,并借助HepG2细胞胰岛素抵抗模型,进一步对黔产猕猴桃根提取物及其有效成分的降糖活性和作用机制进行阐释。方法:首先,利用网络药理学并结合分子对接技术,筛选出猕猴桃根中具有代表性的有效成分及其核心作用靶点和信号通路;其次,借助于HepG2细胞胰岛素抵抗模型探究猕猴桃根提取物及其有效成分的降糖活性;最后,通过Western-blot和倒置荧光显微镜等方法研究猕猴桃根提取物及其有效成分降血糖作用的分子机制。结果:通过网络药理学挖掘到猕猴桃根15个活性成分,对应成分靶点263个,2型糖尿病相关的疾病靶点228个,并提取到猕猴桃根与2型糖尿病交集靶点50个;同时,KEGG富集分析结果表明,猕猴桃根可能是通过调控PI3K-Akt信号通路发挥对2型糖尿病的治疗作用;通过分子对接研究结果发现,熊果酸、芦荟大黄素、槲皮素和山楂酸等8个核心有效成分与INSR、IRS-1、PI3K、AKT1、GSK3β和FOXO1等糖尿病核心靶点具有良好的结合能力;体外细胞实验发现,18 m M葡萄糖胺作用于HepG2细胞18 h能够成功诱导胰岛素抵抗模型,使细胞对上清液的葡萄糖消耗量降低,在加入熊果酸、芦荟大黄素、槲皮素和猕猴桃根提取物以后,药物组能够显著增加胰岛素抵抗模型对上清液的葡萄糖消耗量（与IR组相比,P＜0.05）,其中熊果酸和猕猴桃根提取物还呈现出剂量依赖性;同时,Western-blot实验结果表明,熊果酸和猕猴桃提取物能够改善HepG2细胞IR模型IRS-1、PI3K、p-Akt、p-GSK3β、GS和p-FOXO1的蛋白表达水平减少以及抑制HepG2细胞IR模型p-IRS-1、Akt、GSK3β、p-GS、FOXO1、PEPCK和G6Pase蛋白的过表达。结论:猕猴桃根提取物及其有效成分降血糖的分子机制可能是通过调控PI3K/Akt/GSK3β信号通路增加HepG2细胞IR模型的糖原合成以及通过调控PI3K/Akt/FOXO1信号通路抑制糖异生,从而降低血糖,改善胰岛素抵抗。
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