【摘 要】
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近年来,由于参与调控免疫应答、胰岛素分泌、神经递质合成、昼夜节律等过程,micro RNA（miRNA）逐渐成为化学生物学和生物医学领域的研究热点。研究表明,miRNA在细胞的增殖、分化、死亡等生命过程中起着重要作用。miRNA在不同的疾病中表现出过表达或抑制,这也使得miRNA的调控成为研究治疗癌症等疾病的新兴领域。已有研究表明,miRNA中存在大量富G序列,可在特定条件下形成G-四链体的特殊二
【基金项目】
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科技部973计划（2012CB720600,2012CB720601）； 国家自然科学基金（21572016,21976005,21907011）； 中央高校学科交叉及团队培育专项（2019CDQYYX018）； 重庆市基础研究与前沿探索项目（cstc2018jcyj AX0517）；
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近年来,由于参与调控免疫应答、胰岛素分泌、神经递质合成、昼夜节律等过程,micro RNA（miRNA）逐渐成为化学生物学和生物医学领域的研究热点。研究表明,miRNA在细胞的增殖、分化、死亡等生命过程中起着重要作用。miRNA在不同的疾病中表现出过表达或抑制,这也使得miRNA的调控成为研究治疗癌症等疾病的新兴领域。已有研究表明,miRNA中存在大量富G序列,可在特定条件下形成G-四链体的特殊二级结构。miRNA中的G-四链体在多种生理过程中结构发生动态变化,促进或抑制miRNA生物学功能,导致癌症（例如乳腺癌、直肠癌）等重大疾病的产生。因此,miRNA中的G-四链体已成为一种重要的疾病治疗靶点。以miRNA序列的G-四链体结构为靶点进行调节相关基因功能的方法已成为研究癌症等疾病治疗的新策略。相较于通过需要模拟的寡核苷酸影响miRNA水平（前体需要在细胞核内进行处理,不利于检测）,使用化学小分子直接对G-四链体结构进行miRNA调控,具有容易模块化改造和快速筛选的优势。本论文主要以特定miRNA序列G-四链体结构为基础,系统研究了特异性化学小分子对G-四链体结构的形成、结构和功能的影响:（1）利用ESI-MS和CD技术解析与结直肠癌、卵巢癌相关的miR-92a启动子序列G-四链体结构;利用系统性碱基突变方法分析其关键鸟嘌呤位点并推测出大致结构,确认其G-四链体结构是动态的二聚5层正平行G-四链体结构;筛选得到与该G-四链体特异性结合的小分子黄藤素（palmatine）;研究结果表明:黄藤素促进并稳定miR-92a启动子序列G-四链体二聚结构的形成,并能稳定突变序列的G-四链体结构;分析推测黄藤素可能通过G-四链体结构影响miR-92a的生物学功能,为进一步使用特异性小分子治疗相关疾病的后续应用研究奠定了基础。（2）基于ESI-MS和CD方法,成功解析了乳腺癌相关miR-765序列G-四链体的结构为二层的正平行G-四链体结构,同时筛选获得了与miR-765 G-四链体特异结合的小分子黄连碱（Coptisine）;机理研究表明:黄连碱能促进miR-765 G-四链体的形成并增加结构稳定性;在人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）模型中,黄连碱通过促进G-四链体结构的形成,从而抑制EMP3蛋白的表达,表明黄连碱对miR-765/EMP3通路有调控作用,为探索治疗原发性乳腺癌提供了新的途径。综上所述,本文以解析两种与癌症相关miRNA序列G-四链体结构为基础,筛选获得了特异性结合并促进G-四链体结构形成的小分子化合物;分析了小分子对G-四链体结构形成的影响原因;并在分子和细胞层面探究了小分子对G-四链体结构的调控进而影响下游通路蛋白表达的可能性,为进一步研究通过化学小分子调控miRNA的生物学功能提供了基础,也为治疗癌症等疾病提供了新策略。
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