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血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂降压平稳、作用时间长，而且不影响前列腺素合成和缓激肽降解，从而不引起干咳和血管神经性水肿，其与噻嗪类利尿药合用可降低高血压病人的耐受性。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂降压疗效明确，不良反应少，其在全球抗高血压药物市场的占有额仅次于钙离子拮抗剂。沙坦类药物为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的代表药物，其中阿齐沙坦由于具有较好的临床和市场前景，已成为各大医药公司竞相开发的对象。本课题尝试对阿齐沙坦成酯，制备成一系列前药，在通过药动学和药效学实验，筛选出疗效和阿齐沙坦酯相近或更好的新化合物。 阿齐沙坦结构中具有羧基，其体内吸收较差，不利于被制成药用剂型，目前市场上主要以阿齐沙坦酯的形式存在。从提高生物利用度和降压效果等方面考虑，本课题尝试对阿齐沙坦成酯，酯类前药常用来掩蔽水溶性药物中的羧酸的带电荷基团，从而增加原药的脂溶性，提高它们的被动膜渗透性。当酯类前药进入人体以后，血液、肝脏及其他组织器官中普遍存在的酯酶可以将酯键水解。 本论文将阿齐沙坦分别与1-氯乙基环己基碳酸酯、异丙基氯甲基碳酸酯、1-氯乙基异丙基碳酸酯以及川芎嗪成酯制备成QR01001、QR01002、QR01003、QR01019化合物。通过对成酯后化合物和阿齐沙坦酯在正常SD大鼠体内的药代动力学研究，以阿齐沙坦酯为对照，筛选出生物利用度较高的QR01019化合物，并对QR01019化合物进行药效学研究。 药物代谢动力学研究结果：QR01001、QR01003化合物的生物利用度与阿齐沙坦酯的生物利用度相当，QR01002化合物的生物利用度低于阿齐沙坦酯的生物利用度， QR01019化合物的生物利用度高于阿齐沙坦酯的生物利用度，其相对生物利用度为176.37％。 正常SD大鼠单次给药的药效学研究结果：与阴性对照组相比，QR01019化合物和阿齐沙坦酯均具有降血压的作用，3h降压幅度最大。与阿齐沙坦酯相比，QR01019化合物的降压作用弱于阿齐沙坦酯。与阴性对照组相比，QR01019化合物和阿齐沙坦酯均具有增加大鼠心率的作用。与阿齐沙坦酯相比，QR01019化合物增加大鼠心率的作用弱于阿齐沙坦酯。 自发性高血压大鼠（SHR）持续两周给药的药效学研究结果：与阴性对照组相比，给药3h之后，QR01019中、高剂量组以及阿齐沙坦酯组均具有显著的降低SHR大鼠的血压作用，给药的第二天即可达到稳定的降压幅度，并持续到给药结束。停药一周时，QR01019化合物组和阿齐沙坦酯组大鼠的血压有所升高，但它们仍具有降压作用，停药两周后，QR01019化合物组和阿齐沙坦酯组大鼠的血压恢复正常。QR01019高剂量组和阿齐沙坦酯组降低SHR大鼠的血压作用相当。QR01019化合物降压作用呈现剂量依赖性。QR01019化合物和阿齐沙坦酯均具有增加SHR大鼠心率的作用，停药两周后，SHR大鼠的心率任持续在较高水平。QR01019化合物增加SHR大鼠心率作用与阿齐沙坦酯无显著性差异，其增加大鼠心率作用无明显剂量依赖性。