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BRCA1/2是目前临床应用最为广泛的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)抑制剂生物标志物。然而对BRCA1/2突变的肿瘤患者,PARP抑制剂的的临床有效率仅为30%~50%,意味着过半携带BRCA缺陷的患者仍面临着该类药物的无效治疗。探索发现新的疗效预测标志物或标志物组合,可用以增加PARP抑制剂临床治疗的成功率。本研究发现53BP1联合BRCA1可作为预测PARP抑制剂敏感性的生物标志物。在比较四种同源重组(homologous recombination,HR)相关基因的mRNA水平和PARP抑制剂敏感性的基础上,我们选取BRCA1缺陷的乳腺癌细胞MDA-MB-436作为工具细胞株,进行RNA干扰实验。发现只有降低53BP1表达,才影响细胞对PARP抑制剂的敏感性。接着我们构建了53BP1-/-/BRCA1-/-双缺陷细胞株,发现其Simmiparib的IC50是亲本细胞的36.7倍,表明敲除53BP1会导致PARP抑制剂耐药。53BP1缺失也减少了PARP抑制剂诱导的细胞周期阻滞和凋亡,并部分恢复了HR修复功能。更重要的是,敲除53BP1减弱了PARP抑制剂对裸鼠移植瘤的生长抑制作用。在双缺陷的细胞中再表达53BP1,可以恢复PARP抑制剂的敏感性,并恢复HR相关因子至正常水平。由于超过10%的BRCA1突变的乳腺癌和卵巢癌病人不表达53BP1,因此上述发现提示将53BP1和BRCA1作为生物标志物组合用于患者选择中,有可能减少PARP抑制剂的无效治疗。BRCA1/2缺陷的细胞因HR修复功能异常,对PARP抑制剂敏感。虽然PARP抑制剂对BRCA1/2突变的肿瘤可能有效,但最终仍会面临耐药的产生,从而限制其应用。由于PARP抑制剂临床应用时间短,对其耐药特性和机制了解还十分有限。为了深入研究PARP抑制剂的耐药特点和机制,我们以MDA-MB-436细胞为模型,采用梯度递增法构建了四种PARP抑制剂耐药单克隆细胞株。这些耐药株对同类PARP抑制剂明显耐药,也对DNA交联剂和拓扑异构酶Ι抑制剂交叉耐药。另外,PARP抑制剂几乎不影响耐药株的周期分布和细胞凋亡。我们采用特异性抗体研究发现耐药株表达截短型的N-端BRCA1蛋白,提示PARP抑制剂的耐药机制与BRCA1发生继发性突变导致HR修复功能部分恢复相关。