阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种中枢神经系统退行性疾病,严重影响着老年人的健康,目前还没有有效的治疗手段。Tau蛋白在Ser396,404位点的磷酸化(Tau phosphorylation at Ser396,404,p-tau396,404)是AD发病过程中最早的病理事件之一。因此,靶向p-tau396,404的被动免疫是治疗AD的一个潜在方法。但是由于抗体穿过血脑屏障的能力有限,被动免疫治疗的效果受到了限制,因此亟需开发一种可以高效递送抗体进入脑实质的方法。本研究将树枝状介孔二氧化硅（Dendritic mesoporous silica nanoparticles,DMSN）作为载体,内部负载靶向p-tau396,404的单克隆抗体4B1,外表面修饰透明质酸（Hyaluronic acid,HA）作为靶向配体,合成了HA-DMSN@4B1纳米材料,用于p-tau396,404的特异性标记和针对tau病理治疗AD。本文的主要研究内容及结果如下:1)靶向p-tau396,404的单克隆抗体4B1在体外具有抑制tau病理的功能。本研究使用冈田酸（Okadaic acid,OA）预处理的SH-SY5Y细胞作为体外模拟tau病理的模型,探究了4B1抑制tau病理的能力。实验结果表明,4B1可以抑制OA诱导SH-SY5Y细胞内tau蛋白的过度磷酸化和聚集,提高细胞活力,具有神经保护作用。这为后续抗体在AD免疫治疗上的应用奠定了基础。2)HA-DMSN装载Cy3-4B1通过鼻腔递送可以高效特异性标记AD转基因小鼠5×FAD和htau脑内的p-tau396,404。体外实验表明,HA-DMSN@4B1具有良好的稳定性和分散性,不会影响抗体的生物活性,同时可以保护抗体在递送途中免受降解,是一种适合用于鼻腔递送的纳米材料。体内实验表明,HA-DMSN@Cy3-4B1可以通过鼻腔给药进入到AD模型鼠脑实质中,释放Cy3-4B1（抗体进脑量为7.31%ID/g）,实现对p-tau396,404的高效特异性标记。因此,HA-DMSN@Cy3-4B1有望作为p-tau396,404的活体成像探针。3)HA-DMSN@4B1可以减轻AD小鼠脑内的tau病理和Aβ病理,具有较好的治疗效果。本研究通过鼻腔递送HA-DMSN@4B1,对AD转基因模型鼠5×FAD和htau进行治疗。实验结果表明,HA-DMSN@4B1减轻了小鼠脑内的tau负荷和Aβ负荷,减少了神经元的丢失,抑制了小胶质细胞的激活,改善了小鼠的筑巢能力。以上结果表明,本研究提供了一种可以高效递送抗体进入脑实质进行AD被动免疫治疗的方法。综上所述,本文合成的HA-DMSN@4B1纳米材料可以用于p-tau396,404的活体成像和AD的免疫治疗。本研究为针对tau病理的被动免疫治疗提供了新思路。