肺血管疾病是肺血管结构/功能异常所引起的肺循环障碍。这类严重危害人类健康的心血管疾病已受到广泛关注。近年来肺血管疾病的诊治已发生了巨大的变化,而如何对这类患者的心肺功能进行科学客观的综合评估显得至关重要,因此需要我们积极探索更客观全面的评估方法,从而进一步推动和提高肺血管疾病的诊治水平。临床中最为常见的肺血管疾病主要为肺栓塞(pulmonary embolism,PE)及肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)。PE是特指血液中的栓子阻塞肺动脉或其分支而产生的一种疾病,其病理生理特征通常表现为肺循环功能障碍或呼吸功能衰竭,肺动脉血流被不同程度阻塞后,呼吸生理以及血流动力学参数会出现相应的变化。PH是受多种因素影响损伤肺血管,从而导致以肺小动脉重构为特征性改变的一类临床综合征,表现为肺血管阻力的进行性升高,进而出现右心衰竭,甚至发生死亡。在无治疗情况下,从诊断到死亡患者的平均存活时间只有2.8年。目前,对于PE及PH患者心肺功能评估的主要方法有:动脉血气分析(arterial blood gas analysis,ABG)、常规肺功能检测(pulmonary function test,PFT)、肺通气灌注显像、螺旋CT肺动脉造影(CTPA)、心脏超声、右心导管检查(right heart catheterization,RHC)等。然而患者的心肺功能有很大的储备能力,常用的检测方法仅能观察到患者平静状态时的心肺循环情况,却不能反映患者运动状态下的心肺功能及心肺储备状况。因而精准的心肺评估对进一步预测病情变化、指导治疗有着举足轻重的作用。心肺运动试验(cardiopulmonary exercise testing,CPET)是目前国际上非常重要地用于评估人体循环以及呼吸功能水平的心肺功能检查方法,是评估肺血管病及心衰患者极为重要的检测方法,其评估内容包括:患者的运动耐力、心功能、代谢以及肺通气、换气的效性。外呼吸与内呼吸通过气体交换相互偶联,利用CPET检测外呼吸,以此对细胞内呼吸进行量化,对细胞内呼吸的时间经过和所处状态进行反映,进一步反映人体的有氧代谢过程、心肺的储备能力,以及细胞呼吸功能的整体变化,对心肺功能联合进行测定尤为重要。本课题为临床研究,以CPET对常见肺血管疾病患者心肺功能评估为切入点,检测患者在负荷运动过程中运动耐力、摄氧效率、通气有效性等不同参数和指标的变化情况。通过应用CPET对肺栓塞及肺动脉高压的病情评估和疗效判断等研究,期望对建立肺血管病患者精准的心肺功能评估体系,以及为后续的临床治疗和预后评价奠定一定的理论基础。第1部分CPET对APE患者心肺功能的评估价值【目的】探讨心肺运动试验对急性肺栓塞(Acute pulmonary embolism,APE)患者抗凝治疗4周及6个月后的心肺功能评估价值,了解APE患者抗凝治疗后心肺功能恢复情况。【方法】入选上海市肺科医院初次入院30例APE患者(APE组)。所有患者均满足以下条件:心脏彩超提示,右室收缩压力(RVSP)<45mm Hg;未吸氧状态下PO2>80mm Hg;V/Q显像、下肢血管彩超以及CTPA等检查无明显异常,患者一般活动时无明显的胸闷、气急等表现,病情评估为低危的患者。分别于治疗前、抗凝治疗4周、抗凝治疗6个月后行PFT,ABG及CPET等检查,并进行比较分析,同时选取性别、年龄进行匹配的健康志愿者50例(正常对照组)。【结果】(1)APE组及正常对照组之间的年龄、性别、BMI均无统计学差异(P>0.05)。(2)APE患者无论是治疗4周还是治疗6个月,其静息ABG及PFT参数Pa O2、FVC%pred、FEV1%pred、DLCO%pred、TLC%pred、MVV%pred较对照组均明显下降(P<0.05),P(A-a)O2明显升高(P<0.01)。治疗6个月后,APE患者的FVC%pred较治疗4周时显著提高(P<0.01),其余静息ABG及PFT参数与治疗4周相比未见显著差异(P>0.05)。(3)与正常对照组相比,APE患者治疗4周时CPET参数显示:AT、AT-V˙O2%pred、Peak V˙O2、Peak V˙O2%pred、Peak workload、Peak workload%pred均明显降低(P<0.01)。而Lowest V˙E/V˙CO2、Lowest V˙E/V˙CO2%pred、V˙E/V˙CO2 slope、V˙E/V˙CO2 slope%pred、AT-V˙E/V˙CO2、AT-V˙E/V˙CO2%pred均较正常对照组明显升高(P<0.001),并且在CPET运动的不同时期(静息期、热身期、AT期、峰值运动期)多个重要参数变化幅度较正常对照组明显减少。(5)APE患者治疗6个月后的Peak V˙O2、Peak V˙O2%pred、Peakload、Peakload%pred均较治疗4周时明显提高(P<0.01),Lowest V˙E/V˙CO2及Lowest V˙E/V˙CO2%pred值则显著降低(P=0.001)。(6)APE组治疗6个月较治疗4周时,升高的Peak V˙O2%pred与降低的Lowest V˙E/V˙CO2%pred呈显著负相关(r=-0.639,p<0.001),而与FVC%pred的升高相关性不明显(r=0.058,p=0.769)。【结论】CPET可用于评估APE患者的心肺功能,是APE患者的临床疗效评估及预后随访的有效手段。第2部分CPET对IPAH及CTEPH患者心肺功能的评估价值及EIS的研究【目的】探讨CPET对PH患者心肺功能评估价值及其在慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)与特发性肺动脉高压(idiopathic PAH,IPAH)的差异,同时进一步探讨CPET对PH患者运动诱导右向左分流现象(exercise induced V˙Enous-to-systemic shunt,EIS)的诊断及评估价值。【方法】回顾性纳入上海市肺科医院自2010年2月开始至2015年2月期间于肺循环科初次住院的60例IPAH患者及44例CTEPH患者,所有患者入选标准依据2009年ESC/ERS指南,并且均行右心导管检查以明确诊断。对两组患者均进行常规肺功能、6分钟步行试验、右心导管检查术及心肺运动试验的测定。同时入选35例健康对照组进行常规肺功能及心肺功能测定。所有患者应用CPET进行EIS判定方法:由3名研究人员分别独立对104名PH患者是否发生分流进行判读,随后将3名研究人员的结果进行汇总:3名研究人员均判读为EIS+的PH患者纳入EIS阳性组(EIS+),3名研究人员均判读为EIS-的PH患者纳入EIS阴性组(EIS-)。3位研究人员的判读结果不一致予以排除。【结果】1)PH患者PFT结果显示:PH组的弥散功能(DLCO)为78.74%,显著低于正常人群(P<0.0001);PH组的FEV1/FVC较正常对照组显著降低(P<0.05),存在轻度阻塞性通气功能障碍;PH组的气道阻力显著高于对照组(P<0.05)。2)PH患者CPET结果显示:PH患者Peak V˙O2、AT、Peakload、Peak oxygen pulse、Peak HR、PETCO2均较正常人群显著降低;V˙E/V˙CO2最小值、V˙E/V˙CO2-slope和V˙E/V˙CO2_AT显著升高3)进一步对IPAH组与CTEPH组进行比较分析:IPAH组无氧阈时摄氧效率(OUE_AT),摄氧效率平台(OUEP)显著升高,V˙E/V˙CO2slope及Lowest V˙E/V˙CO2显著降低,差异有统计学意义(P值均<0.05)。Pearson相关分析显示:在IPAH患者中,OUEP与HR_AT呈正相关(r=0.376,P<0.05),但与V˙E_AT无相关性(r=-0.074,P>0.05),然而在CTEPH患者中,结果恰恰相反(r=0.307,P>0.05和r=-0.709,P<0.05)。两组的摄氧效率平台与峰值摄氧量及峰值氧脉搏呈显著相关关系(r=0.428-0.723,P值均<0.05)。两组患者中,WHO I-II级患者与WHOIII-IV级患者相比较,摄氧效率平台及峰值摄氧量统计学差异有意义(P值均≤0.05)。4)CPET对PH患者中EIS现象有很好的诊断价值。EIS-与EIS+的PH患者进行比较分析发现:a)CPET参数Peak V˙O2,AT、OUES等在EIS+组均较EIS-组PH患者显著降低,V˙E/V˙CO2 slope和V˙E/V˙CO2最低值在EIS+组则显著增加,提示EIS+患者的运动能力、摄氧效率以及通气有效性下降更为显著b)6MWD中EIS+组亦较EIS-组PH患者显著降低c)血流动力学结果:EIS+患者m PAP、m RAP、PVR和NT-pro BNP明显升高,CO,CI明显降低。【结论】CPET可以准确评估PH患者的心肺功能及疾病的严重程度并在IPAH患者和CTEPH患者中具有差异性。结果同时发现CPET对PH患者发生EIS现象有很好的诊断价值。第3部分CPET对IPAH及CTEPH患者的性别差异性研究【目的】探索CPET在对不同性别IPAH和CTEPH患者血流动力学、疾病严重程度、临床恶化事件(event)、无事件生存率(event-free survival)等方面的预测价值。【方法】回顾性纳入上海市肺科医院自2010年2月开始至2016年2月期间于肺循环科初次住院的83例IPAH及73例CTEPH患者,所有患者均行RHC及CPET检查。对IPAH患者按照有无临床恶化事件发生进行亚组分析,临床恶化事件定义为出现病情加重入院治疗,出现心肺功能恶化导致靶向药物治疗的加量或口服用药更改为注射用药等。采用单因素、多因素线性回归法分析CPET指标对血液动力学参数的预测价值。采用Kaplan-Meier方法计算event-free survival。【结果】1)IPAH男性患者的CPET参数Peak V˙O2,V˙O2 at AT,Peak O2 pulse,Peak V˙CO2、Peak V˙E和OUES均较女性显著增高;2)Peak PETCO2可作为IPAH男性患者PVR良好的独立预测因子,Peak V˙O2则是CO良好的独立预测因子;而IPAH女性患者中,CO和PVR独立的预测因子均是Peak O2 pulse。3)event是否发生的亚组分析显示,IPAH男性患者中event组较event-free组的Peak workload显著降低;而IPAH女性event组患者的Peak O2 pulse显著降低。除此之外,IPAH男性event组较女性患者具有更高的Peak V˙E,Peak PETO2,PETO2 at AT和V˙E/V˙CO2,而PETCO2 at AT,Peak PETCO2和Peak V˙O2/V˙E则显著降低。Peak O2 pulse和Peak PETCO2分别是女性和男性IPAH患者预测event-free survival的独立因素。4)男性较女性CTEPH患者有更高的Peak workload,V˙E,O2 pulse,PETO2 at AT,以及V˙E/V˙CO2;而OUEP男性较女性患者显著降低。5)CTEPH患者中,V˙E/V˙CO2可独立预测男性PVR的升高,而OUEP则可独立预测女性CTEPH患者PVR的升高。【结论】不同CPET参数可以分别评估性别不同的IPAH和CTEPH患者的疾病严重程度,并对不同性别IPAH患者的临床恶化事件有很好的预测价值。