DcR3是一个新发现的具有免疫抑制作用的分子,属于肿瘤坏死因子受体超家族的成员。其ORF编码300个氨基酸,其中包括由29个氨基酸残基组成的信号肽,但没有跨膜区,是一个分泌性的蛋白。主要在胃、脊髓、结肠、淋巴结、脾脏、内皮细胞以及肺和结肠来源的肿瘤细胞表达。DcR3的配体包括FasL、LIGHT和TL1A,均是TNF家族成员。 大量的研究发现DcR3 mRNA及蛋白在人胃肠道肿瘤、肝癌、胰腺癌、淋巴瘤、恶性胶质瘤细胞及人胶质母细胞瘤等恶性肿瘤组织及细胞系中过表达。研究揭示肿瘤细胞表达的DcR3通过多种机制协助肿瘤逃避机体的免疫监视,阻止宿主CTL细胞对肿瘤细胞的杀伤从而促进恶性肿瘤的进展。 最近的研究表明DcR3能抑制FasL和IFN-γ所致的胰岛细胞凋亡、胰岛素释放受损,提高胰岛移植成功率及延长其生存时间。有研究证实于心脏移植前一天开始连续7天静脉注射DcR3蛋白,小鼠心脏存活时间比对照组延长3.3天。其研究结果强烈提示DcR3的免疫抑制效应可能在控制移植排斥反应中有一定的作用。 DcR3主要通过与Fas竞争性结合FasL而阻断FasL所诱导的细胞凋亡,还通过调节T细胞与APC的相互作用,调节巨噬细胞及树突状细胞的分化与激活,抑制免疫反应中T细胞扩增和CXCL12/SDF-1α、FasL对T细胞的趋化作用,产生免疫抑制效应。与肝移植联系起来考虑,DcR3可能通过抑制CXCL12/SDF-1α及FasL对T细胞的趋化作用、阻断CTL细胞通过Fas/FasL途径对肝脏的攻击而发挥死亡诱骗受体的作用。但是静脉注射DcR3蛋白不能将其免疫抑制作用局限于肝脏之中,全身性的副作用较大。因此我们有理由推测:若能通过转基因技术将DcR3表达在移植肝中,将可能有助于将其免疫抑制作用局限在肝脏之中,抑制宿主CTL细胞对移植肝的攻击。 AAV基因组可定点整合至宿主染色体,既可避免随机整合可能出现的插入性突变,又能保证目的基因的长期稳定表达。因此在诱导肝移植耐受时,AAV可作为免疫调节或移植物保护分子转染的理想载体。由于DcR3蛋白的代谢迅速,半衰期仅有20