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肺气肿是一种慢性阻塞性疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD),其主要特点是肺泡间隔大量破坏、肺组织弹性下降以及不可逆的远端肺泡持续扩张,进而导致机体血氧交换能力受损。近年来,肺气肿在全球范围内致死率居高不下,已经严重威胁到了人类健康。肺气肿的病因不明,目前缺乏有效的治疗手段,患者的预后较差,因此探究肺气肿的发病机制及其调控过程对于肺气肿的精准治疗具有重要意义。肺泡巨噬细胞(Alevolar macrophages,AMs)是正常生理状态下肺部数量最多的免疫细胞,在肺脏的固有免疫中起到了关键的作用。近年来,研究发现肺泡巨噬细胞作为体内基质金属蛋白酶(Matrixmetalloproteinases,MMPs)的重要来源在肺气肿发生发展过程中承担着重要作用。巨噬细胞的异常活化导致MMPs的高表达,引起细胞外基质降解,肺泡间隔破坏。MMPs的表达受到转化生长因子(Transforming growth factor beta,TGFβ)的调控。TGFβ 通过抑制 MMPs 的表达同时促进 TIMPs(Tissue inhibitors of metalloproteinases)的表达来维持MMP/TIMP的平衡,调控细胞外基质稳态。TGFβ信号传导受阻时会造成MMPs的持续高表达,进而导致肺气肿损伤。然而,对于这种TGFβ/MMPs依赖的病理过程的调控机制目前尚不清楚。可逆磷酸化主要由蛋白激酶和磷酸酶介导,是最主要的细胞信号调控方式之一。目前相对于蛋白激酶而言,蛋白磷酸酶的研究较为滞后。Shp2是一种由PTPN11编码的非受体型酪氨酸磷酸酶。Shp2广泛表达于机体的各器官和组织,参与调控多种信号通路介导的生理学功能。近期研究发现Shp2的抑制剂可用于肺癌的靶向治疗,然而关于Shp2在体内的功能、尤其是在肺部微环境中的功能仍需进一步探索。此前的研究中我们发现肺泡II型上皮中敲除Shp2能够导致自发性肺纤维化。巨噬细胞中条件性敲除Shp2(LysMCreShp2fl/fl)致使巨噬细胞向二型活化偏转。该品系小鼠在6-8周时具有正常的肺组织结构,但对于博莱霉素诱导的肺纤维化损伤更为易感。我们此前的研究发现Shp2的缺失会导致巨噬细胞的异常活化,然而该研究只局限于6-8周的成年小鼠,缺乏对长期病理生理学效应的探究。在本研究中,我们通过对巨噬细胞Shp2敲除小鼠和对照组小鼠在正常饲养条件下进行长期的观察,我们发现2月龄的敲除组和对照组小鼠都表现出正常的肺组织结构,而老年(15月龄)的敲除组小鼠肺部呈现出自发的肺气肿样损伤,主要表现为:肺泡结构的广泛破坏以及弹性蛋白的减少。我们通过对一系列肺泡巨噬细胞所分泌的蛋白酶和抗蛋白酶进行分析,结果显示在老年的Shp2敲除组中基质金属蛋白酶-12(Matrix metalloproteinase-12,MMP-12)表达和活性均显著上调。进一步研究显示,虽然敲除组和对照组小鼠肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中TGFβl的含量没有差异,但Shp2的缺失阻断了 TGFβl对于MMP-12的抑制作用。后续机制研究显示Shp2在巨噬细胞中的缺失导致TGFβi介导的SMAD2/3的磷酸化水平降低、入核转运减少,从而负向调控了 MMP-12的转录表达。最后我们用香烟烟雾(Cigarette smoke,CS)对成年小鼠进行慢性造模,结果显示Shp2敲除会加重CS引起的肺气肿样损伤,同时伴随着MMP-12的高表达。综上所述,我们的研究发现了蛋白酪氨酸磷酸酶Shp2通过正向调控TGFβ1信号参与年龄相关的自发性肺气肿样损伤的疾病过程,为理解该疾病的病理机制及临床靶向治疗提供了新思路。