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背景:随着影像诊断技术和放射治疗技术的进步,鼻咽癌的局部区域控制率得到很大提高,远处转移成为治疗失败的主要原因。如何在治疗前识别具有高转移风险的患者成为提高疗效的关键问题。虽然临床分期在指导治疗及预后判断上发挥了重要作用,然而相同临床分期的患者在经过同样的治疗手段后,其治疗效果及病情转归可能存在很大的差异,越来越多的研究表明,个体遗传因素在这种预后差异中扮演了重要的角色。转化生长因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β)信号转导通路的异常与鼻咽癌的发生发展密切相关,本研究拟在496例中国汉族鼻咽癌患者中探讨该通路Smad依赖的经典途径,即TGF-β1/Smad途径中关键基因的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)与鼻咽癌远处转移风险的关联。方法:研究共纳入496例2012.01-2013.05期间于我院就诊的初治无远处转移的鼻咽癌患者,均接受调强放射治疗且治疗前均留有全血标本。选取TGF-β1/Smad通路中关键基因的12个标签SNP(Tag SNP),采用基质辅助激光解吸附电离飞行时间质谱和Taq Man探针的方法行SNP分型。利用Kaplan-Meier及Cox比例风险模型评估各SNP与鼻咽癌远处转移风险的关联。此外,本研究还利用ELISA方法检测了147例相对应患者的血浆TGF-β1含量,评估TGF-β1不同基因型对血浆TGF-β1水平的影响。结果:全组患者中位随访时间40个月(范围4~51个月),3年总生存及3年无远处转移生存时间分别为91.8%和85.1%。TGF-β1/Smad通路中共有12个Tag SNP纳入分型,我们发现仅TGF-β1:rs1800469和TGF-β1:rs1800470对远处转移风险具有独立预测价值。TGF-β1:rs1800469 CC基因型携带者具有更高的远处转移风险(HR0.560,95%CI 0.335-0.936,P=0.027),且主要体现在晚期患者;TGF-β1:rs1800470TT基因型携带者也表现出更高的远处转移风险(HR 0.499,95%CI 0.301-0.827,P=0.007),在早晚期患者中均具有预测价值。进一步分析发现具有两个风险基因型的患者远处转移风险最高,具备一个风险基因型的次之,而不具备风险基因型的远处转移风险最低,这说明两个位点具有叠加效应,随着携带风险基因数量增加,转移风险逐渐增加(P=0.012)。利用ELISA检测血浆中TGF-β1的含量,发现两个位点的基因多态性与血浆中TGF-β1的含量无明显关联(P>0.05)。结论:我们发现TGF-β1/Smad信号通路中的TGF-β1:rs1800469和TGF-β1:rs1800470与鼻咽癌患者远处转移的风险相关联,两个位点在评估转移风险上还具有叠加效应,随着携带风险基因数量增加,转移风险逐渐增加。这两个位点对转移风险的影响可能不是通过调控血浆中TGF-β1的含量发挥作用,具体机制有待于进一步研究阐明。我们的发现若能在其它中心进行独立样本的验证,将有助于在治疗前筛选鼻咽癌高转移风险的亚组人群,进一步完善个体化治疗的进行。背景:远处转移是目前鼻咽癌治疗失败的主要原因,如何在治疗前识别具有高转移风险的患者成为提高疗效的关键问题。虽然临床分期在指导治疗及预后判断上发挥了重要作用,然而相同临床分期的患者在经过同样的治疗手段后,其治疗效果及病情转归可能存在很大的差异,越来越多的研究表明,个体遗传因素在这种预后差异中扮演了重要的角色。转化生长因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β)信号转导通路的异常与鼻咽癌的发生发展密切相关。本研究的第一部分已对Smad依赖经典途径,即TGF-β1/Smad途径中的12个单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)位点进行基因分型,发现该通路的遗传变异与鼻咽癌的远处转移风险相关联,本部分的内容拟针对该通路中非Smad依赖的途径,即PI3K/PTEN/AKT/m TOR信号传导通路中关键基因的标签SNP(Tag SNP)位点进行分型,探讨该途径遗传变异是否与鼻咽癌远处转移有关联。方法:研究共纳入496例2012.01-2013.05期间于我院就诊的初治无远处转移的鼻咽癌患者,均接受调强放射治疗且治疗前均留有全血标本。选取PI3K/PTEN/AKT/m TOR通路中关键基因的16个标签SNP(Tag SNP),采用基质辅助激光解吸附电离飞行时间质谱和Taq Man探针的方法行SNP分型。利用Kaplan-Meier及Cox比例风险模型评估各SNP与鼻咽癌远处转移风险的关联。此外,我们利用递归分割(recursive partitioning analysis,RPA)的分析方法,整合风险基因型与解剖学因素建立RPA模型,并利用赤池信息量准则(Akaike information criterion,AIC)和哈勒尔一致性指数(Harrell’s concordance index,C指数)比较N分期、临床分期和RPA模型对转移风险的预测能力。结果:全组患者中位随访时间40个月(范围4~51个月),3年总生存及3年无远处转移生存时间分别为91.8%和85.1%。在16个纳入分型的Tag SNP中仅AKT1:rs3803300和AKT1:rs2494738对患者的远处转移风险具有显著预测价值。AKT1:rs3803300 GG基因型与AKT1:rs2494738 GA/AA基因型具有更高的远处转移风险(AKT1:rs3803300 HR 0.536,95%CI 0.292-0.986,P=0.045;AKT1:rs2494738 HR 0.530,95%CI 0.302-0.929,P=0.027)。联合分析显示携带风险基因者无远处转移生存显著低于不携带者(HR 0.443,95%CI 0.264-0.744,P=0.002)。RPA方法将患者分为四个不同风险组:RPA1为低危组(N0-1但无携带风险基因型),RPA2为中危组(N0-1且携带风险基因型),RPA3为高危组(N2-3但无携带风险基因型)和RPA4为极高危组(N2-3且携带风险基因型)。该RPA模型对远处转移生存也具有显著预后预测价值(HR1.846,95%CI 1.443-2.361,P<0.001)。与N分期及临床分期相比,RPA模型具有更低的AIC值以及更高的C指数,说明RPA模型拟合程度最好,评估远处转移风险的能力最强。结论:我们发现PI3K/PTEN/AKT/m TOR信号通路中的AKT1:rs3803300和AKT1:rs2494738与鼻咽癌患者远处转移的风险相关联,且这两个位点组合的风险基因型与N分期组成的RPA模型对远处转移风险的评估能力优于N分期及临床分期,可能可以作为解剖学分期的有效补充用于筛选鼻咽癌高转移风险的亚组人群,进一步完善个体化治疗的进行。我们的发现有待于在其他中心进行独立样本的验证,且该通路遗传变异影响转移潜能的具体机制也需要后续进一步的功能验证阐明。