论文部分内容阅读
心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）是严重危胁人类健康的一类慢性非传染性疾病。目前,中国CVD现患病例已达2.9亿,并已跃居为我国居民死因首位。据估计,从2016年至2030年,中国CVD死亡人数将新增3900万人。因此,研究CVD发生与发展的危险因素及发病机制对有效防控该类疾病尤为重要。多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs）是一类广泛存在于环境中（包括空气、水、土壤）的化学污染物。机体可通过吸入、膳食摄入和皮肤接触等途径暴露于生活环境和职业环境中PAHs。目前,PAHs及其代谢物已在血液、尿液和头发等生物样本中检出。尿多环芳烃羟基代谢物（monohydroxylated polycyclic aromatic hydrocarbons,OH-PAHs）水平也广为接受作为反映个体PAHs暴露水平的生物标志,尤其是尿1-羟基芘（1-hydroxypyrene,1-OHP）常用于评价职业人群PAHs暴露水平。研究表明,暴露PAHs可增加机体动脉粥样硬化形成以及CVD发病风险,在PAHs暴露相关的动脉硬化病理反应过程中伴随机体系统性氧化应激和炎性反应的调控机制。此外,PAHs暴露还可影响体内脂肪代谢而致CVD发病风险增加。但是,在一般人群中,涉及肥胖对PAHs暴露与CVD发病风险关联性影响的流行病学研究尚十分有限。基于此,本研究设计了一个重复测量的固定群组研究,监测了不同季节社区居民的室外环境及个体大气细颗粒物(particulates with an aerodynamic diameter≤2.5 mm,PM2.5)浓度,并综合评估了个体经呼吸和膳食途径的PAHs生物暴露量,并进一步分析了肥胖等因素在环境PAHs暴露与高血压或10年动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular diseases,ASCVD）风险关联性中的作用机制。第一部分基于PM2.5浓度及PAHs组分估算的呼吸道沉积剂量与血压的关联研究目的:探讨大气PM2.5及其PAHs组分对系统炎性指标和血压值改变的短期急性效应。方法:采用分层整群随机抽样的方法,在武汉市两个社区招募了1240名社区居民（<18岁,18岁,≥60岁三个年龄段）。基于社区总人群（n=1240）,从此三个年龄段人群中各选取20人,最终106人纳入固定群组研究。固定群组的人口学基本特征与总人群（n=1240）无统计学差异（P>0.05）。在2014年冬季和2015年夏季各连续15天监测了两个社区环境空气PM2.5的质量浓度,同期连续3天监测了每位研究对象的居室及个体PM2.5的质量浓度。基于室内外及个体PM2.5实测值和采样膜PAHs浓度,用多路径颗粒剂量测定模型（multiple path particle dosimetry model,MPPD）分别评估了机体呼吸道不同部位（口鼻、支气管和胸腔肺泡区域）PM2.5沉积剂量和基于苯并（a）芘（benzo（a）pyrene,B（a）P）的毒性当量沉积剂量。基于每位研究对象的健康问卷调查信息及基本体检数据,用广义相加模型评估短期暴露PM2.5及其PAHs组分的健康损害效应。结果:在滞后第2天,室内外环境、个体PM2.5的质量浓度及相应呼吸道沉积剂量的增加可致血压值升高（all P<0.05）;在滞后第3天,室内外环境PM2.5的质量浓度及相应呼吸道沉积剂量的增加则致血压值降低（all P<0.05）。将本研究估算的呼吸道PM2.5沉积百分比与国外文献推荐的呼吸道PM2.5沉积百分比的对比性研究表明,呼吸道PM2.5沉积剂量对血压值改变的影响呈一致性,呼吸道不同部位PAHs基于B（a）P的毒性当量沉积剂量与血压、系统炎性指标（包括呼出气一氧化氮、血小板计数、血小板分布宽度和平均血小板体积）呈相关性（all P<0.05）。结论:MPPD模型估算的呼吸道沉积剂量可考虑作为一个定量指标来评价短期暴露PM2.5及其PAHs组分（基于B（a）P的毒性当量）对心血管事件的影响,但用室外PM2.5质量浓度评估PM2.5短期暴露对心血管事件影响时需更加谨慎。第二部分尿OH-PAHs水平及摄入PAHs估计量与血压、ASCVD风险的关联研究目的:用连续3天重复测量的尿OH-PAHs浓度反映个体PAHs内暴露水平,探讨PAHs个体暴露水平及摄入PAHs估计量与血压、高血压前期和ASCVD风险的相关性。方法:以基于社区总人群（n=1240）设计的固定群组研究人群（n=106）为研究对象（见本研究第一部分）,在冬、夏两季分别连续3天采集每位研究对象的点尿样,并对其各进行一次健康体检。用高效液相色谱法测定尿中8种OH-PAHs浓度。采用线性混合效应模型和广义估计方程分析尿OH-PAHs浓度与血压、高血压前期和ASCVD风险之间的相关性。用3天滑动平均尿OH-PAHs浓度估算PAHs每日饮食摄入量,并以B（a）P为参照的毒性当量因子评估每日饮食摄入B（a）P毒性当量。结果:尿OH-PAHs浓度与血压、高血压前期风险之间呈正相关性（all P<0.05）。尿4-羟基菲（4-hydroxyphenanthrene,4-OHPh）与8种羟基代谢物总和浓度（自然对数转换）每增加一个单位,10年ASCVD风险分别增加12.63%和11.91%（both P<0.05）。尿OH-PAHs浓度与血压、高血压前期风险之间的相关性呈现滞后效应;尤其在滞后2天（2447h）,尿中8种OH-PAHs浓度与血压、高血压前期风险之间均呈正相关（all P<0.05）。但未见每日饮食摄入B（a）P毒性当量与血压、高血压前期与10年ASCVD风险之间的相关性（all P>0.05）。结论:PAHs暴露与血压、高血压前期及ASCVD风险之间呈正相关性。在本研究人群中,相对饮食摄入途径而言,呼吸道吸入可能是PAHs的主要暴露途径。第三部分肥胖对PAHs暴露与血压或ASCVD风险关联的中介效应目的:研究肥胖对尿OH-PAHs水平与血压、10年ASCVD风险之间关联的中介效应。方法:以本研究第二部分固定群组人群（106名）为研究对象,用高效液相色谱法测定了连续3天尿中8种OH-PAHs浓度,并计算3天滑动平均浓度。将8个反映个体肥胖的指标（包括体质指数（body mass index,BMI）、WC、腰臀比、腰围身高比（waist-to-height ratio,WHtR）、内脏肥胖指数、甘油三酯血糖指数（triglyceride glucose index,TyG）、TyG合并BMI以及TyG合并WC等）作为中介变量纳入中介分析。利用中介分析拟合两个带有随机截距的线性混合效应模型（即两步法）量化肥胖对尿OH-PAHs浓度与血压、10年ASCVD风险之间关联的中介效应。结果:仅观察到“4-OHPh→WHtR→10年ASCVD风险”这一通径有统计学意义（P<0.05）。WHtR介导的中介效应占尿4-OHPh水平与10年ASCVD风险之间总效应的比例为29.0%（P<0.05）。WC、TyG合并BMI和TyG合并WC介导的中介效应占尿4-OHPh水平与收缩压之间总效应的比例分别为18.5%、19.6%和26.6%（P<0.05）。WC介导的中介效应占尿4-OHPh水平与舒张压之间总效应的比例为15.8%（P<0.05）。结论:肥胖可能部分介导了PAHs暴露与血压、ASCVD风险之间关联的总效应。