消化性溃疡(peptic ulcer)是一种常见病和多发病，发病率约占人口的15％左右。胃溃疡的发病主要与胃酸分泌过多有关，因此，抑制胃酸分泌的药物一直是抗消化性溃疡药物开发的热点之一。 在研究苯并咪唑类化合物的新的合成路线的过程中，我们发现在N-芳基异硫脲化合物立体结构上与苯并咪唑类化合物极其相似，推测可能在活性上也有相似的作用。异硫脲基团是一种有生物活性的基团，异硫脲化合物具有杀虫、抗菌，抑制一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase)的活性等作用，但未见其有抑制胃酸分泌活性的报道。 在前期的研究中，已经合成了数十个异硫脲类化合物，在离体豚鼠胃粘膜灌注实验中表现了一定的抑制胃酸分泌的活性，个别化合物活性强于质子泵抑制剂泮托拉唑钠。在前期研究的基础上，我们设计合成了81个异硫脲类化合物，并用NMR、MS等手段对其结构进行了确证，其中75个化合物未见文献报道。在以泮托拉唑镁为阳性对照药的抑制豚鼠离体胃粘膜胃酸分泌的试验中，有27个化合物的活性高于或与阳性对照药的活性相当。同时，对这些化合物抑制胃酸分泌的过程进行了研究，发现吡啶环上的取代基影响化合物的作用时间和与胃粘膜细胞的结合程度。 计算机辅助药物设计(Computer-Aided Drug Design，CADD)，已成为现代药物研究与开发的一个重要方法和工具。为了探究异硫脲类化合物抑制胃酸分泌活性与结构之间的关系，设计高效、低毒、高选择性的化合物，加快化合物向药物发展的进程，我们用CoMFA和CoMSIA方法对所合成的化合物的构效关系进行了研究，并分析了CoMFA场中格点距离的选择、电荷计算方法的选择、探针原子的选择等因素对CoMFA结果的影响，结合这些影响因素考察的结果和应用全向搜索(AOS)得到了具有较强预测能力的CoMFA模型，为结构改造提供了依据。CoMSIA计算未能得到较好的预测模型，但在立体场和静电场的基础上加入疏水场后，所得的模型有一定的预测能力，证明疏水作用对化合物的活性有一定的影响。 H~+，K~+-ATP酶是涉及胃酸分泌的一种重要的蛋白酶，调控胃酸分泌的最后沈阳药科大学博士论文抑制胃酸分泌药物的设计和H十，K+一ATP酶三维结构的模建环节，抑制该酶即可达到抑制胃酸分泌的目的，但目前该酶的三维结构尚不清楚。我们采用同源模建的方法构建了H+，K十一ATP酶的三维结构模型，并结合文献报道的抑制剂的作用位点，对不可逆型H+，K十~ATp酶抑制剂的作用方式进行了模拟，发现这些化合物的活性与抑制剂与酶之间作用时形成的二硫键的键能有关，二硫键键能越高，抑制剂的活性越高。同时，抑制剂结构中苯环上的长的烷基侧链有利于二硫键键能的提高和化合物活性的提高。 而在此基础上对可逆型H+，K气ATP酶抑制剂的作用方式进行的模拟发现:可逆型扩，K+一ATP酶抑制剂的结合口袋由Phe、Glu、Lys、cys等极性氨基酸组成，Phelz6的苯环朝向酶的膜外区，可逆型扩，K十一ATP酶抑制剂scH28080以“弓”形的构象处于oru，9，，olus，，，o一ug，6，Lys，9’，Phe”6和eyss’“形成的‘旧袋，，中，其结构中的苯环与Phe’“6的苯环处于平行位置，产生疏水作用;咪哇环、氰基等极性基团与其他极性氨基酸产生偶极作用。 这些都为基于结构的合理药物设计提供了重要的理论依据。