盐酸依匹斯汀的合成工艺研究

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过敏性疾病的发病率逐年增加,成为全世界普遍关注的公众卫生问题。盐酸依匹斯汀(Epinastine hydrochloride)是由日本Boehringer Ingelheim和Sankyo公司共同研发的一种可以口服的抗组胺药,于1994年以Alesion(爱理胜)为商品名在日本上市,主要用于治疗过敏性鼻炎、皮炎等疾病。该药具有治疗效果和耐受性好等显著特征,在竞争激烈的抗组胺市场中是一个颇具实力的品种,市场前景广阔。本论文在文献的基础上,设计以2-氨基二苯甲酮为起始原料,经还原、酰化、环合、取代、催化氢化、肼解、咪唑成环、成盐得到目标产物盐酸依匹斯汀。并通过对各步反应的详细分析进行了优化改进。2-苄基苯胺的合成选用乙二醇单甲醚为反应溶剂,以水合肼为还原剂,确定了水合肼的投料比为1:4.5,并实现了溶剂的回收套用,收率由40%提高到94.5%,纯度为97.5%;N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺的合成以吡啶为缚酸剂,确定了氯乙酰氯的投料比为1:1.1,反应温度为0~5℃,产品收率由90%提高到97.3%,纯度为99.2%;6-氯甲基吗吩烷啶采用酰胺脱水环合的方法制得,以三氯氧磷和五氧化二磷为脱水剂,确定了三氯氧磷的投料比为1:5.0,反应温度为90℃,反应时间为5 h,产品收率由86%提高到98.6%,纯度为99.5%。6-邻苯二甲酰亚胺基甲基吗吩烷啶的合成以邻苯二甲酰亚胺钾盐为氨基保护剂,用乙腈取代DMF作为反应溶剂,并确定了乙腈的最佳用量,产品收率98.6%,纯度99.5%。6-(邻苯二甲酰亚胺基甲基)-6,11-二氢-5H-二苯并-[b,e]氮杂卓的合成采用催化氢化的方法得到,以Pd/C为催化剂,并在反应体系中加入甲酸,起到活化钯碳以及提供质子的作用,确定了催化剂的最佳用量为10%,氢气压力为600 kPa,反应温度为60℃,收率91.5%,纯度99.3%;6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓的合成采用水合肼肼解的方法制得,以乙醇为反应溶剂,确定了水合肼的投料比为1:2.0,并对后处理方法进行了优化,产品收率由70%提高到77.5%,纯度为99.5%。采用与溴化氰环合的方法制得依匹斯汀氢溴酸盐,确定了溴化氰的投料比为1:1.4,反应pH值为5,反应温度为25℃,产品收率由64.5%提高到86%,纯度为99.3%。该工艺所得产品盐酸依匹斯汀的总收率为48%,远高于原工艺的22.3%。并通过IR、1HNMR、HPLC对产品结构进行了表征。
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