目的应用连锁分析、基因测序的方法,对一个常染色体显性遗传的晶状体脱位(Ectopia lentis, EL)家系进行基因筛查及定位,探讨该家系的发病原因；分析该家系的临床特点,回顾总结该家系的治疗效果及并发症,讨论晶状体脱位的治疗方法。方法1分子遗传学研究1.1取家系成员外周血5-8ml,采用Roche Biochemical公司的DNA分离试剂盒提取基因组DNA。1.2基因分型和连锁分析：选取15号染色体上微卫星标记物进行基因组扫描。利用聚合酶链反应扩增微卫星标记物,通过ABI3130-avant全自动分析仪读取微卫星标记物的等位基因片段大小,应用Genescan3.7软件进行单体型结构分析,利用LINKAGE5.1软件包中MLINK程序进行两点法计算LOD值,并构建单体型。1.3基因序列分析：对所有家系患病成员及正常同胞进行FBN-1基因全部编码序列分析,包括FBN1基因的全部65个外显子,5’及3’端与外显子拼接的内含子序列。通过ABI3130测序仪读取基因序列。利用单链构象多态性分析对突变基因进行筛查。2.回顾性临床研究2.1 EL家系患者的临床特点2.2 EL家系患者病史采集。收集原始病历,分别进行视力,屈光状态,裂隙灯,前节照相,超声生物显微镜(UBM)检查,眼底等眼部检查。同时注意全身情况,尤其注意骨骼系统包括身高四肢及心血管系统如心脏超声波的检查。2.3该家系患者晶状体脱位的治疗用晶状体囊内摘除法。结果1分子遗传学研究经过对15号染色体上的微卫星位点进行连锁分析并计算LOD值,发现在15号染色体着丝粒附近的两个微卫星标记物D15S994和D15S978均获得正值,其中在D15S978取得最大LOD值为3.01。单体型分析发现该家系临床表型与D15S978等位基因片段存在共分离现象,支持该家系致病基因位于常染色体15q21.1-15q21.3区间。在此区间内的候选基因FBN1与晶状体脱位以及MARFAN综合征的发病相关。对FBN1基因直接测序显示家系中所有患者在FBN1基因的第29外显子存在杂和性突变,mRNA第3519位碱基出现C→G的杂合性碱基改变,导致了野生型基因编码的谷氨酰胺(Asparagine, Asn或N)被赖氨酸(Lysine, Lys或K)替代,使第1173编码子发生了N1173K的突变,并且该突变与疾病表型共分离。通过SSCP筛查100名正常对照未发现类似改变,说明c.C3519T(p.Asn1173Lys)为致病性基因突变,而非多态性碱基序列改变。说明FBN1基因c.C3519T(p.Asn1173Lys)突变是导致该家系的致病性基因突变。2临床研究2.1临床表现该EL家系三代同胞13人,共有8名患者,男5例女3例。具有完全外显的常染色体显性遗传特性。患者的临床特征都表现为晶状体脱位,均向颞侧脱位,脱离范围大于1／2。该家系患者多数在30岁以后视力逐渐下降,之前均为1.0视力(主诉)。身高无明显马凡氏特征。复习以前的病历诊断均为原发性晶状体脱位。但是只有1名患者(第三代,待手术。照片1左1),身高及相貌类似马凡氏特征,但超声心动图检查无明显阳性体征,建议随访观察。其他患者也无心血管系统的阳性发现。因此不能诊断为马凡氏综合征。因此我们将该家系诊断为原发性晶状体脱位。2.2治疗效果及并发症：家系8名患者6例已行晶状体囊内摘除术。6例(8眼)患者手术后矫正视力均较术前明显提高；1例1眼术前矫正视力1.0,因为对侧眼发生晶状体全脱位,导致失明,因此为防止晶状体全脱位要求手术,术后矫正视力0.6。有3例3眼发生晶状体全脱位于前房,合并继发性青光眼,急诊手术取出晶状体,术后角膜失代偿,2例导致失明,1例矫正视力0.3。1例1眼术后10年发生黄斑出血,视网膜脱离,手动视力。因此目前该家系术后12眼失明3眼。2例4眼仍然待手术。结论1确定了一个常染色体显性遗传的晶状体脱位家系,家系同胞13人,8名患者。经序列分析发现晶状体脱位家系患者均存在FBN-1基因第29外显子的N1173K突变。SSCP分析证实了这一突变于与疾病表型共分离。因此,FBN1基因c.C3519T(p.Asn1173Lys)突变可能是导致该家系的致病性基因突变。2家系患者间表现型存在异质性。第三代1名患者身高与马凡氏综合征类似,而第一代与第二代身高无明显异常。3晶状体脱位的手术时机应恰当选择,发生晶状体全脱位后预后较差。