背景:肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy,HCM）是患病率最高的单基因心血管遗传疾病,是导致年轻人猝死的首要原因。HCM主要由编码心脏肌小节蛋白的基因突变引起,以常染色体显性方式遗传。通过基因敲入在小鼠中引入肌小节基因致病突变,建立HCM小鼠模型,模拟人类疾病发生发展过程,是研究HCM分子病理机制和探索疾病治疗手段的必要前提。但目前我国国内尚缺少此类小鼠模型。本研究以在我国患者中检出频率较高、表型较重的心脏肌钙蛋白T编码基因TNNT2的R92W变异以及心肌β肌球蛋白重链编码基因MYH7的R453C变异异为切入点,构建其基因敲入小鼠模型,并通过表型学研究观察突变导致的小鼠心脏结构功能改变,评估是否能够模拟人类HCM疾病表型。目的:分别建立TNNT2基因R92W突变和MYH7基因R453C突变的基因敲入小鼠模型,观察突变对心脏结构和功能的影响,刻画疾病演进过程,为在动物模型中在体研究和干预HCM奠定基础。方法与结果:运用CRISPR/Cas9技术分别制备了 TNNT2基因R92W以及MYH7基因R453C突变的基因敲入小鼠,杂交制备纯合型小鼠并绘制生存曲线。三周纯合TNNT2基因R92W突变小鼠(TNNT2R92W/R92W)小鼠心脏右心室严重扩张,室间隔显著肥厚,心重体重比增大并伴有心脏纤维化,肌纤维排列紊乱,心室肌细胞横截面积增大,70%在25天内死亡。肌小节突变导致的HCM为杂合子显性致病,因此我们分别选取8、12和22月龄的杂合TNNT2 R92W小鼠(TNNTR92W/+)以及相应的野生型小鼠（WT）进行超声心动图检测,其中22个月龄小鼠进行H&E染色、Masson染色、WGA染色、心肌肥厚标志物表达检测。与野生型相比,TNNT2R92W/+小鼠8个月、12个月、22个月均出现心肌肥厚,并伴有射血分数显著增大,表明收缩功能增强。22个月TNNT2R92W/+小鼠出现肌纤维紊乱,间质纤维化以及心肌细胞横截面积增大,心房钠尿肽（ANP）、脑钠尿肽（BNP）表达量未见显著升高。同样的,选择4、8、16周龄的MYH7基因R453C突变的杂合型小鼠与相应的野生型小鼠（WT）进行超声心动图检测。MYH7R453C/+小鼠心脏大体形态正常,与野生型相比,至4月龄未检测到心肌肥厚。结论:TNNT2R92W/+小鼠能够复制人类HCM的大部分表型;MYH7R453C/+小鼠至4月龄尚未出现明显HCM表型,其疾病进程尚需在更为年老的小鼠中鉴定明确。首次发现TNNT2R92W/R92W小鼠右心室受累严重,其发生机制尚需进一步探讨。