澳洲茄胺（Solasodine）是从中药龙葵Solanum nigrum L.果实中提取分离的有效成分,具有抗氧化、抗炎和抗肿瘤作用。近些年,课题组以澳洲茄胺为先导化合物合成了一系列衍生物,通过药效筛选得到多个具有抗肿瘤开发潜力的新化合物。澳洲茄胺盐酸盐（Solasodine Hydrochloride,SH）是澳洲茄胺的盐酸盐产物,前期研究表明SH对小鼠H22肝癌、Lewis肺癌和S180肉瘤肿瘤模型均表现出一定的抗肿瘤作用,但未在人癌移植瘤动物模型上开展过药效学评价,其抗肿瘤作用机制研究也尚不充分。本课题在前期研究的基础上,通过体外和体内药效药理实验,系统考察化合物SH抑制人肿瘤细胞生长和发展的作用,并进一步选择多种人肝癌细胞系研究SH抗肝癌的作用机制和分子调控机理。研究结果表明,化合物SH可抑制人肝癌QGY7703细胞、人肺癌A549细胞、人乳腺癌MDA-MB-435细胞、人肠癌Colo205细胞和人白血病细胞HL-60的增殖生长,半数抑制率IC50分别为3.26、7.88、15.37、4.99和21.68μg/ml。SH腹腔注射能抑制荷人肺癌A549和人肝癌QGY7703和Hep G2的裸小鼠肿瘤生长,抑瘤率分别为53.44%、47.44%和47.04%,且安全性良好,说明化合物SH能够在体外和体内抑制人肿瘤细胞生长,具有明确的抗肿瘤作用。进一步通过人肝癌细胞系Hep G2和SK-HEP-1开展化合物SH抗肝癌作用机制及分子调控机理研究。CCK-8检测结果表明化合物SH可剂量依赖性地抑制人肝癌细胞增殖生长,与Solasodine相比,SH具有一定的优势。此外,Transwell实验和流式细胞术检测发现SH可显著抑制细胞侵袭迁移能力,诱导细胞凋亡,可将细胞阻滞在G1期,抑制细胞增殖指数。为了进一步阐明其作用机制,我们对人肝癌细胞系中miR-21/PDCD4这一关键调控途径进行了研究。首先,采用qRT-PCR和western blot检测SH对肝癌细胞中miR-21和PDCD4表达的影响。结果表明,SH干预后,miR-21表达下调,而PDCD4表达上调。进一步通过miR-21 mimics和PDCD4 siRNA转染以观察对SH干预作用的回复效果。与预期一样,miR21-mimics或PDCD4-siRNA均显著逆转了SH的抗肿瘤作用。Western blot检测p-STAT3、Bcl-2、Cyclin D1、Cleaved caspase3、Twist1和N-cadherin等PDCD4可能下游基因的表达,结果表明PDCD4的表达水平与p-STAT3、Bcl-2、Cyclin D1、Twist1和N-cadherin负相关,与cleaved caspase3表达正相关。以上结果提示SH可能通过或部分通过作用miR-21/PDCD4/STAT3途径,下调miR-21表达,上调PDCD4表达,抑制STAT3磷酸化,诱导Bcl-2介导的细胞凋亡,抑制Twist1介导的肿瘤细胞上皮间质转化（Epithelia-to-mesenchymal transiton,EMT）过程,发挥抗肝癌细胞生长和转移的作用。综上所述,本课题研究了化合物SH可在体外和体内抑制人肿瘤细胞的生长,其作用机制可能是通过miR-21/PDCD4/STAT3途径调控Bcl-2和Twist1相关信号通路,抑制肝癌细胞的生长和转移。研究结果表明化合物SH是一个有潜力的抗肿瘤候选药物,值得后续进一步深入研究开发。