背景:癫痫是常见的慢性神经系统疾病,由于发病机制复杂,目前尚不能治愈,通常以抗癫痫药物控制发作为主要治疗手段。临床常用抗癫痫药物的治疗靶点主要包括钾离子、钙离子、钠离子等离子通道,以及GABA受体等神经递质受体。而难治性癫痫的发病机制更为复杂,多种抗癫痫药物联合应用仍无法达到理想效果,寻找新的治疗靶点研发新的抗癫痫药物将有助于改善疾病预后。瞬时受体电位M2型（Transient receptor potential melastain2,TRPM2）离子通道是可通过Ca2+的非选择性阳离子通道,在大脑中高度表达,尤其是在大脑皮层、海马、纹状体这些对认知功能至关重要的区域。目前已有研究表明TRPM2与癫痫发生密切相关,但TRPM2与癫痫的具体关系以及TRPM2参与癫痫的分子机制尚不明确。本课题拟通过TRPM2基因敲除小鼠,探讨TRPM2对癫痫的影响,并探索TRPM2通过影响神经元兴奋性影响癫痫的具体机制。目的:本研究利用TRPM2基因敲除小鼠,探讨TRPM2对小鼠癫痫易感性的影响,并从离子通道角度,用电生理方法探索TRPM2对神经元兴奋性的影响,及其通过影响神经元兴奋特性影响癫痫的具体机制。方法:以6-8周龄的TRPM2基因敲除小鼠和C57BL/6野生型小鼠为对象,连续14天每天腹腔注射PTZ（30 mg/kg）建立慢性点燃癫痫模型,记录癫痫发作最高等级、潜伏时间、发作时长,判断癫痫易感性;通过电生理方法（电压钳和电流钳）检测自发性兴奋性突触后电流和动作电位,分析放电频率和幅度;在电生理基础上分析输入阻抗、后超级化电位、神经元放电适应性;电生理记录加Retigabine或者XE991前后的动作电位,分析频率和幅度;腹腔注射Retigabine或者XE991后,再建立PTZ急性癫痫模型,观察癫痫发作最高等级、潜伏时间、发作时长、发作率和死亡率。结果:在癫痫模型中我们发现:1)TRPM2基因敲除小鼠比WT小鼠更易感癫痫;2)TRPM2基因敲除小鼠海马CA1区神经元兴奋性显著增加;3)相比于WT组,TRPM2基因敲除小鼠的CA1神经元细胞的输入阻抗、后超级化电位没有显著性差异;4)TRPM2基因敲除小鼠海马CA1锥体神经元放电适应率比WT更低;5)激活Kv7通道,TRPM2基因敲除小鼠海马椎体神经元动作电位的放电频率降低;而抑制Kv7通道,WT小鼠海马锥体神经元动作电位的放电频率增加;6)激活Kv7通道能有效减少TRPM2基因敲除小鼠的癫痫发作。结论:TRPM2基因敲除小鼠比WT小鼠更易感癫痫;TRPM2基因敲除小鼠中海马CA1锥体神经元可能通过抑制Kv7通道从而导致神经元兴奋性增加,进而影响小鼠的癫痫易感性。