目的：研究盐酸西莫替尼对小肠上皮细胞跨膜转运的影响及机制,初步探讨胃肠道毒性的产生原因,为指导盐酸西莫替尼临床合理用药、开发EGFR-TKIs更为优良的剂型提供依据。方法：使用大鼠药动学模型研究盐酸西莫替尼对跨膜转运的影响；采用大鼠在体小肠灌流以及Caco-2细胞小室模型研究盐酸西莫替尼对小肠被动跨膜转运的改变；通过HPLC-UV法测定药物的浓度；应用Real-time PCR以及Western blots试验检测细胞连接基因表达水平的变化。药动学参数通过WinNonlin6.1计算并使用SPSS13.0软件进行统计分析。结果：药动学研究表明,大鼠多次给予盐酸西莫替尼后,体重及摄食量均下降,合用PepT1底物药头孢克洛、伐昔洛韦和非底物药阿昔洛韦时,均显著增加了这些药物的体内暴露量。Caco-2细胞小室模型以及大鼠在体小肠灌流试验均显示盐酸西莫替尼能增加细胞旁路转运标志物荧光素钠的透过率,而不增加被动跨细胞转运标志物普萘洛尔的透过率。Real-time PCR以及Western Blots试验显示,盐酸西莫替尼处理后的Caco-2细胞以及大鼠小肠细胞连接基因中Afadin基因的nRNA及蛋白表达量显著降低。结论：盐酸西莫替尼通过显著降低细胞连接基因中Afadin基因的表达,增加小肠上皮细胞的旁路转运而非被动跨细胞转运,从而增加小肠的非特异性吸收,增加合用药物的暴露量。因此在临床上,盐酸西莫替尼与其它药物合用过程中,应调整给药剂量以避免药物相互作用的风险。