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机体在生物进化过程中逐渐形成了对非体内固有物质防御和抵抗的特性。非体内固有物质即“异物”。当异物进入机体时，机体会对其加以识别，并通过一系列的基因或生物化学变化来抵抗异物以免遭其损害，从而产生对这种物质的耐受性。任何非体内固有物质的药物对于人体来说也是“异物”，一旦进入体内必然触发在生物进化过程所形成的防御机制，通过分子生物、酶体系、细胞、组织等多种不同的渠道将其排出靶组织外。在保护机体的同时，使药物的药理作用下降，出现对所用药物的耐药性。现已研究证实，许多药物耐药性与多药耐药基因（MDR）、谷胱甘肽硫转移酶（GST）和拓扑异构酶Ⅱ（TOPOⅡ）有关。抗癫痫药物的耐药性是导致临床上治疗失败的一个重要原因。国内曾对卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸等多种一线抗癫痫药进行过药物耐药性研究，发现这些药物无一例外都有不同程度的耐药性。进一步的研究发现抗癫痫药耐药性的产生与体内多药耐药基因及谷胱甘肽等多种药物基因的表达有关。托吡酯（Topiramate TPM）是近年来开发的一种新型抗癫痫药物（antiepileptic drug ADE），是一种单糖磺基衍生物，其化学结构式：2，3：4，5-双氧-1-甲基亚乙基-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，分子式为C12H21NO8S，分子量为339.36。与其抗癫痫作用有关的机制：（1）通过阻断电压依赖性钠离子通道，抑制持续反复放电；（2）通过增强γ—氨基丁酸（GABA）A受体的活性，增强中枢内GABA介导的抑制性神经电活动；（3）通过阻断谷氨酸受体亚型阻断谷氨酸介导的兴奋性神经递质作用，发挥其抗癫痫效益。国外报道：TPM添加或单药治疗多种类型的难治性癫痫，有良好的疗效，且安全性、耐受性好，副作用小。国内的多中心研究也提示不第三军医大学硕士论文论其单用或作为联合用药对新诊断的癫痛、难治性癫痛都有明显的疗效。但我们在临床实践中发现仍有不少患者加药或单药治疗疗效差或无效。其原因是否为机体对开M产生了耐药性，尚未进行过研究。用临床和实验的方法，系统研究托毗酷的耐药性，将为这种新型抗癫痛药的合理应用提示重要的依据。为此，我们研究了不同浓度托毗酷（开M）对体外培养的大鼠星形胶质细胞内谷肤甘肤硫转移酶(GS劝活性的影响，及其诱导多药耐受基因（MDRI）表达的作用。同时观察TPM对癫痛患者血清中GST活性的影响。以探讨仰M的耐药性及其可能的机理。材料和方法 l、给予5、10、20、40、50、z6oug/ml浓度的即M持续作用于体外培养的新生大鼠大脑皮层星形胶质细胞，分别在给药5天、10天、巧天和20天用化学比色法测定胶质细胞内GST活性:同时用流式细胞术测定细胞MDRI的标志物P一gP的表达率。 2、癫痛患者31例，其中10例单用开M治疗，21例添加开M治疗。对照组为29例健康成年人。用化学比色法测定癫痛患者服用开M前后血清中GST的活性，与对照组比较及比较用药前后有无差别。结果 一、仔M在不同时相点对胶质细胞内GST活力的影响 1、对照组:无药物作用的正常星形胶质细胞培养5天、10天、15天和20天，细胞内GST活力无明显差别。 2、加药各组:加入托毗酷5、10、20、40、80ug/ml组，5天时与对照组无差别;160u动川组，5天时GST活力就有升高。加药10天后各浓度组细胞内GST活力升高或显著升高，10天、巧天、加天之间无差异。但分别较相应的对照组显著升高。 3、GST活力单位随加入托0比酯浓度的增加有上升趋势。 二＼TIM对细胞Pgp表达的诱导 用托毗酯5、m、20、40、80、16OU咖1浓度持续作用于胶质细胞m天和 15天，Pgp表达阳性率与对照组均无差异。 三、TPM对血清中GST活性的影响 31例患者用药后较用药前血清 GST的活性有所升高，但用药 4周与对照组及用药前相比无显著性差异。用药8周与对照组、用药前及用药4周相比有显著性差异。对其中的 10例单用 TPM患者血清 GST活性进行统计学处理也得到相同的结果。 结 论 1、托0比酯可使体外培养的神经胶质细胞内GST活性升高，细胞内GST活性升高的程度与加药浓度呈正相关关系，培养细胞内GST活性在高浓度药物作用下短时间内即可升高。GST活性达到一较稳定的水平以后不再发生显著变化。这与抗癫痫药物的代谢性耐药相似，提示TMP有代谢性耐药存在。 2、托毗酯对体外培养的神经胶质细胞多药耐受基因表达无明显诱导作用。说明MDRI可能与TIM耐药性的产生无明显关系。 3、托毗酯在单药或添加治疗时，能使癫痫患者血清中谷眈甘肽硫转移酶的活性升高。随用药时间延长其升高更明显，用药8周时GST的活性显著高于用药4周和用药前。说明GST与TPM耐药性的产生有关，血清GST的检测可作为观察托毗酯耐药性的一个指标。