分子动力学模拟方法被广泛用于获取蛋白质及其它生物大分子的构象随时间的演化信息,以及运动学信息和热力学信息。利用分子动力学模拟方法可以对体系的性质在其它方法无法达到的精度和时间尺度上进行定量描述。因此,分子动力学模拟以及一系列辅助的计算方法已经成为研究蛋白质结构和功能基础的有力工具。混合量子经典方法(Hybrid QM/MM)对系统的局部区域(比如酶中的反应区域)用量子力学方法处理,其余的周围区域(比如蛋白质及溶剂环境)用分子力学方法处理,能较准确地反映电子结构的变化(相对于单纯的分子力学力场方法)。由于相对于纯量子力学方法计算开销较小, QM/MM方法对计算蛋白质这样的生物大分子是可行的。目前,用QM/MM方法研究蛋白质这样的生物大分子所用的QM理论还相对比较低级,比如半经验方法,密度泛函理论等。主要的半经验方法有AM1和PM3等。一般说来分子动力学模拟的目的是获取体系的运动学以及热力学方面的信息。其中一个非常重要的热力学量是自由能,它量度体系的稳定性。对于复合物则用结合自由能来量度其稳定性。对生物大分子结合过程的研究中,结合自由能是一个基本物理量。主要的自由能计算方法有:自由能微扰方法(Free Energy Perturbation,FEP),热力学积分方法(Thermodynamic Integration,TI),分子力学/Poisson Boltzmann表面积方法(Molecular Mechanics/Poisson Boltzmann Surface Area,MM/PBSA),等等。人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)是引发获得性免疫缺陷综合症(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)这一全球流行病的原因。HIV-1蛋白酶对HIV-1病毒的复制至关重要。经过全世界无数科学家20多年的努力,已经发现了HIV-1复制周期中的几个靶。其中尤为成功的是HIV-1蛋白酶抑制剂。目前已有9种蛋白酶抑制剂被美国食品和药物管理局批准用于临床治疗。Jenny K. Ekegren等人研究了一类新的HIV-1蛋白酶抑制剂,2AH和4AH是这类抑制剂中的两个抑制剂。对HIV-1蛋白酶与抑制剂复合物的结晶结构的大量研究发现,两个富含甘氨酸的β发卡通过一个桥接水分子W301和抑制剂发生作用。2AH体系和4AH体系中都有桥接水分子W301。本文对HIV-1蛋白酶与抑制剂2AH和4AH结合的两个复合物体系进行了水溶液环境下混合量子经典方法(hybrid QM/MM)的1ns分子动力学模拟,用MM-GBSA方法得到桥接水分子W301与HIV-1蛋白酶和抑制剂结合体的结合自由能分别为-24.93kJ/mol和-20.29kJ/mol,表明W301在抑制剂和HIV-1蛋白酶结合的过程中起到了不能被忽略的作用。本文还对W301水分子进行了氢键分析。论文共分为五章:第一章阐述了研究HIV-1蛋白酶/抑制剂的复合物中W301水分子的作用的意义,回顾了相关课题组的工作,扼要介绍了他们的研究方法;第二章为理论和方法部分,包括分子力学,分子动力学模拟,QM/MM方法和自由能计算;第三章介绍了HIV-1蛋白酶的相关知识,抑制剂2AH和4AH的研发现状以及结晶水分子;第四章详细说明了我们的工作流程;第五章是结果分析。