富勒烯—四氧化三铁纳米复合物磁靶向药物转运系统的制备及应用

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富勒烯(C60)具有独特的结构和特殊的光学性质,在药物转运和肿瘤光动力学治疗方面具有潜在应用价值,但其难溶性极大地限制了在生物医学领域中的应用。本课题研究目的是对富勒烯进行化学修饰,在其表面连接磁性四氧化三铁纳米粒(IONPs)和亲水性基团聚乙二醇2000(PEG2000),开发出新型磁性水溶性药物转运载体C60-IONP-PEG,并携带小分子光敏剂血卟啉单甲醚(HMME),构建一个具有良好的磁靶向能力、光疗能力和核磁成像能力的多功能肿瘤靶向给药系统C60-IONP-PEG/HMME。本课题首先构建了基于富勒烯衍生物的药物载体。利用Bingle环加成反应、酯水解反应、水热化学键合反应合成四氧化三铁负载的富勒烯(C60-IONP-COOH),利用聚乙二醇2000(PEG(2000)-NH2)的氨基与该富勒烯衍生物的羧基加成,制备出磁性的C60载体系统C60-IONP-PEG。使用傅里叶变换红外光谱验证该载体系统制备是否成功,使用透射电子显微镜、激光纳米粒度分析仪等进行形态表征,使用振动样品磁测量仪来检测磁性,使用热重分析仪测定该系统中PEG的含量,使用3T核磁共振扫描仪考察该系统核磁成像能力。结果表明该磁性载体系统制备成功,C60-IONP-PEG具有高度的水溶性、明显的超顺磁性和显著的核磁成像能力,并且具有合适的粒径和电位,可作为优良的磁靶向药物转运载体。在磁靶向纳米制剂的制备中,以小分子光敏剂HMME为模型药物,通过单因素实验考察HMME与载体材料的投料比、超声时间、探超功率等因素对制剂载药量的影响,确定了拟构建肿瘤靶向给药系统C60-IONP-PEG/HMME的最佳处方工艺。使用透射电子显微镜、激光纳米粒度分析仪和紫外全波长扫描仪对该系统进行表征,结果表明C60-IONP-PEG能够高效负载HMME(载药率~125.3%),构建的给药系统具有良好的稳定性和大小均一的粒径,能够缓释药物,可持续释放药物达120小时。在体外抗肿瘤活性评价中,选用鼠源黑色素瘤(B16-F10)细胞作为研究对象,对HMME和C60协同增强光动力学治疗肿瘤的作用进行了研究,结果表明空白载体C60-IONP-PEG对B16-F10细胞无明显毒性,但在532nm激光照射下能够高效产生活性氧,可作为光敏剂应用于光动力学治疗中。此外,532nm激光照射后,C60-IONP-PEG/HMME体系中的C60和HMME均高效产生活性氧,协同增强光疗作用,共同杀伤肿瘤细胞,且具有浓度和光照强度依赖性。实验结果还表明C60-IONP-PEG/HMME具有良好的磁靶向性,对磁场区域肿瘤细胞抑制增殖作用强。细胞内的T2场核磁信号强度随C60-IONP-PEG浓度的增加而减弱,其核磁成像的图像呈现明显的黑化效应。在体内光疗活性评价中,以接种B16-F10细胞的C57小鼠为模型动物,分别考察了C60-IONP-PEG/HMME、C60-IONP-PEG、HMME在光照和不光照条件下对小鼠黑色素瘤抑制作用,结果表明C60-IONP-PEG/HMME在磁场作用下可滞留于肿瘤部位,532nm激光照射后发挥高效的光疗作用,其效果明显优于单纯的C60或HMME。此外,C60-IONP-PEG能够使荷瘤小鼠肿瘤、肝、脾、肾等器官的T2场信号显著降低,具有良好的负性增强效果,可作为体内核磁成像T2场的造影剂。以上结果表明,多功能肿瘤靶向光疗系统C60-IONP-PEG/HMME具有良好的磁靶向性、高效的光疗活性和卓越的核磁成像能力,在肿瘤诊断和治疗中具有潜在的应用价值。
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