【摘 要】
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目的结直肠癌目前已成为我国第二大常见癌种,而且结直肠癌的发病已呈现出年轻化的趋势。免疫检查点抑制剂治疗已被证明是一种很有前景的治疗结直肠癌的方法,然而免疫检查点抑制剂治疗的主要局限性是患者对免疫检查点抑制剂治疗的反应率低。免疫检查点抑制剂治疗的疗效受多种因素影响,目前很少有生物标志物能准确预测结直肠癌患者的预后和免疫治疗疗效。本研究期望通过统计学和生物信息学的方法,找到一种能与结直肠癌预后和免疫治
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目的结直肠癌目前已成为我国第二大常见癌种,而且结直肠癌的发病已呈现出年轻化的趋势。免疫检查点抑制剂治疗已被证明是一种很有前景的治疗结直肠癌的方法,然而免疫检查点抑制剂治疗的主要局限性是患者对免疫检查点抑制剂治疗的反应率低。免疫检查点抑制剂治疗的疗效受多种因素影响,目前很少有生物标志物能准确预测结直肠癌患者的预后和免疫治疗疗效。本研究期望通过统计学和生物信息学的方法,找到一种能与结直肠癌预后和免疫治疗效果显著相关的生物标志物,并在此基础上结合临床病例特征,开发一种能准确预测结直肠癌患者预后和接受免疫检查点抑制剂治疗的获益程度的临床预测模型,从而辅助临床医师针对不同结直肠癌患者选择合适的治疗策略。方法从TCGA和GEO数据库收集结直肠癌患者的RNA-seq数据,通过差异表达分析筛选差异表达的免疫相关基因,利用单因素Cox回归、LASSO回归和多因素Cox回归筛选与生存显著相关的预后基因,构建免疫相关预后基因模型并加以验证和评估,进一步结合临床病理因素构建临床预测模型。基于免疫相关预后模型将结直肠癌患者分为高、低风险组,通过突变分析、免疫浸润分析等方法,比较两组患者在分子特性和免疫特征上的差异,利用TIDE评分比较两组患者在接受ICI治疗的获益程度上的差别。通过无监督聚类方法鉴定结直肠癌免疫亚型,并比较三种亚型的患者在ICI治疗效果上的差异,最终找到一类从ICI治疗种获益可能性最大的群体。结果1.在结直肠癌肿瘤组织和正常组织中,筛选得到602个差异表达的免疫相关基因。2.构建了一个包含6个基因（INHBB、NRG1、LEP、INSL4、NTF4、EPO）的免疫相关预后模型INLINE,该模型具有良好的预测效能,在TCGA队列中,1、3、5年的AUC值分别为0.708、0.720、0.691,GEO队列中1、3、5年的AUC值0.689、0.712、0.677。3.相比于低风险组,高风险组的患者普遍生存时间较短,具有较差的预后（P＜0.05）。4.年龄、T分期、M分期和INLINE风险评分是独立的预后因素。5.基于模型相关基因构建了描述m RNA-mi RNA-lnc RNA-TFs相互作用关系的ce RNA网络。6.高风险组和低风险患者在基因突变状态、免疫浸润状态方面具有显著差异。7.基于602个免疫相关基因,可以将结直肠癌患者聚类为三个免疫亚型CIS1、CIS2和CIS3。8.INLINE风险评分低和CIS1型患者从ICI治疗中获益的可能性更大。结论通过建立免疫相关预后模型,可较为准确预测结直肠癌患者的生存时间和免疫检查点抑制剂治疗疗效,为结直肠癌的诊断和个性化治疗提供可靠的参考;基于免疫相关基因可将结直肠癌患者聚类为三个免疫亚型,CIS1型患者最后可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。
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