辐射诱导的肺纤维化（Radiation-induced pulmonary fibrosis,RIPF）是临床上胸部肿瘤病人放疗过程中常见的并发症,临床表现为进行性呼吸困难和呼吸衰竭。随着近年肿瘤治疗手段的精进,肿瘤病人生存周期延长,RIPF的发生极大的降低了胸部肿瘤病人的生存质量和生存率,越来越成为肿瘤治疗的限制性因素。然而目前临床上仍缺乏有效的检测指标以及预防和治疗的药物。血管内皮细胞是肺功能单位的重要组成成分,对射线十分敏感。血管内皮细胞的功能障碍是辐射引起的组织损伤的主要特征,其在放疗导致的组织器官损伤修复中所起到的作用近年来受到了越来越多的关注。研究报导血管内皮细胞广泛参与组织损伤后的炎症反应和细胞间信号转导,然而其在RIPF病理进程中的作用机制尚需要进一步探讨。蛋白质的可逆磷酸化是细胞生物学功能调控的分子基础,Shp2是由PTPN11基因所编码的酪氨酸磷酸酶,参与调控多种生理病理过程。此前的研究显示,Shp2是血管内皮功能的关键调节分子,最近多篇也报导证明Shp2是治疗肿瘤的新型药物靶标,调控多种恶性肿瘤的发生和发展。在炎症损伤方面,我们实验室以前的研究显示Shp2参与调控小鼠肺部炎症和博来霉素诱导的纤维化进程。然而,Shp2在RIPF中的作用方式和分子机制尚未有报导。RIPF是血管丰富的肿瘤放疗时的并发症,Shp2不仅是调控血管功能和纤维化的重要分子,还是治疗肿瘤的新型药物靶点,其作为抗RIPF靶点的应用前景十分广阔。我们首先发现辐照能上调血管内皮细胞中Shp2的磷酸酶活性和磷酸化水平,证明血管内皮细胞的Shp2参与RIPF进程。进一步的机制研究显示,辐照通过上调血管内皮细胞中Shp2的磷酸酶活性促进β-catenin入核,从而激活Notch信号通路配体Jag1的转录和表达。体内研究表明,在高剂量短期和低剂量长期的RIPF模型中,内皮细胞特异性缺失Shp2小鼠肺部的胶原沉积和Jag1的表达量相比对照组明显减少。进一步分析辐照对血管内皮细胞功能的影响我们发现,辐照后的血管内皮细胞通过Notch信号通路以旁分泌的方式与邻近的巨噬细胞相互作用从而促使巨噬细胞向M2型转变。我们的研究首次证明了血管内皮细胞中的Shp2是RIPF的关键调节因子,也为血管内皮细胞参与肺纤维化的病理过程提供了一种新的思路,为临床预防和治疗RIPF提供理论基础与实验依据。