近期研究中,基于受体介导的配体靶向和环境敏感性响应的设计策略在提高纳米载体的选择性和抗肿瘤疗效方面显示出强的优势。将配体修饰在纳米载体表面,靶向肿瘤细胞或血管内皮细胞表面的特异性受体,可帮助载体定向分布到肿瘤组织,并经肿瘤细胞高效摄取。另外,利用肿瘤微环境的生物刺激或外界环境刺激(如pH、温度、酶、光等),设计环境敏感性纳米载体,可实现在肿瘤组织的特异性摄取和释放。本课题为了合理地设计阿霉素药物核壳纳米粒的制备工艺,首先进行了阿霉素的处方前研究,建立DOX的分析方法学,确定紫外吸收有233 nm和480 nm两个吸收峰,确定色谱条件为:色谱柱:DiamonsilPlusC18(150mm×4.6mm,5μm);流动相:乙腈-甲醇-水(40:50:10);检测波长:233 nm;流速:1.0mL/min;柱温:30℃;进样量:20 μL。方法学的结果表明该分析方法准确性高、专属性好。采用薄膜分散法进行了脂质体制备工艺的研究。比较了用超声分散、高速分散、超声细胞粉碎、高压均质等工艺,发现高压均质方法更理想,可以使脂质体粒径在130 nm左右且粒径分布均一。同时也进行了成膜温度、转速、水浴时间等因素的考察,发现其对脂质体的影响比较小,而磷脂种类、离心时间、均质次数和不同质量比等因素,则对其影响显著。实验发现HSPC、DSPC和DOPE相对于PC-98T有更理想的载药量,而离心时间、均质次数和不同质量比的比较则说明在一个合适的范围内,该载体可实现较为理想得结果。采用CTAB模板法进行了介孔二氧化硅载药系统的制备工艺研究。比较了不同质量的模板剂、不同体积的硅源、不同反应时间、不同搅拌速度、不同回流时间和不同药材比等因素,发现在400 mL反应体积里,模板剂和硅源要控制在0.6 g和2.5 mL左右,反应时间控制在1小时,搅拌速度控制在500 rpm以及回流时间控制在24小时,同时药材比满足1:2时,这样才可使该载药系统粒径在80nm左右且粒径分布均一,载药量达到18%以上。透明质酸修饰的pH敏感性核壳纳米粒的制备是在脂质体和介孔二氧化硅制备工艺的基础上进行研究的,比较了不同质量的DOX@MSNs、不同百分比的HA/Lipid等因素,发现其分别在15 mg、10%时,能够使载药量达到8%左右且该载体PDI达到-37 mV。透明质酸修饰的核壳纳米载体通过酶标仪确定,修饰度能够达到50%以上。体外药物释放实验说明了透明质酸修饰的核壳纳米粒释放结果与没有透明质酸修饰的纳米粒没有明显差异,同时也说明该pH敏感性载体使药物具有pH选择性释放,能使DOX在24 h内持续释放可以达到80%以上,提高了药物生物利用度。细胞实验证明该核壳载药系统是一种无毒的生物材料,适当浓度的透明质酸靶向的pH敏感性载药系统比其他载药系统具有更好的细胞抑制作用。