探究血浆同型半胱氨酸水平与精神分裂症和心境障碍因果关系的孟德尔随机化研究

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目的:基于全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies,GWAS)公开数据库,采用两样本孟德尔随机化研究(Two-sample Mendelian Randomization,TSMR)方法研究血浆同型半胱氨酸水平是否与精神分裂症和心境障碍存在因果关系。方法:利用同型半胱氨酸相关的大规模GWAS数据(共计44147名受试者),根据孟德尔随机化研究(Mendelian Randomization,MR)的基本假设,选取14个与血浆同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)水平有显著相关性(P<5×10-8)的单核苷酸多态性位点(Single nucleotide polymorphism,SNP)。然后,基于公开的精神病学基因组学联盟(Psychiatric Genomic Consortium,PGC)的GWAS数据,分别提取14个SNPs位点与精神分裂症(Schizophrenia,SCZ)、重性抑郁障碍(Major depressive disorder,MDD)、双相情感障碍(Bipolar disorder,BD)和双相情感障碍的两个亚型(双相情感障碍Ⅰ型和双相情感障碍Ⅱ型)的关联程度。将工具变量(Instrumental Variables,IVs)结局数据统一整理制表。TSMR分析及作图在R软件中进行,采用逆方差加权法(Inverse variance weighted,IVW)、MR-Egger回归分析和加权中位数法(Weighted median,WM)分析数据,主要的效应指标有相对危险度(Odds Ratio,OR)及其95%置信区间(Confidence Interval,CI),结果以散点图、森林图、漏斗图及统计表的形式呈现。质量控制包括敏感度分析、异质性检验,异质性检验采用Cochran’s Q检验,P<0.05被认为差异具有统计学意义。结果:1.血浆同型半胱氨酸水平升高与精神分裂症的相关性分析:根据孟德尔随机化分析工具变量选择要求,最终纳入10个SNPs进入分析,IVW分析结果显示:OR=1.110,SE=0.039,PIVW=2.74×10-3。结果表明,血浆同型半胱氨酸水平升高与精神分裂症风险增加显著相关。2.血浆同型半胱氨酸水平升高与重性抑郁障碍的相关性分析:根据孟德尔随机化分析工具变量选择要求,最终纳入13个SNPs进入分析,IVW分析结果显示:OR=0.948,SE=0.032,PIVW=0.115。结果表明:血浆同型半胱氨酸水平升高与重性抑郁障碍风险增加无明确因果关系。3.血浆同型半胱氨酸水平升高与双相情感障碍的相关性分析:根据孟德尔随机化分析工具变量选择要求,最终纳入11个SNPs进入分析,IVW分析结果显示:OR=1.081,SE=0.041,PIVW=0.05。结果表明:血浆同型半胱氨酸水平升高与双相情感障碍风险增加无明确因果关系。4.血浆同型半胱氨酸水平升高与双相情感障碍Ⅰ型的相关性分析:根据孟德尔随机化分析工具变量选择要求,最终纳入13个SNPs进入分析,IVW分析结果显示:OR=1.133,SE=0.048,PIVW=9.44×10-3。结果表明:血浆同型半胱氨酸水平升高与双相情感障碍Ⅰ型风险增加显著相关。5.血浆同型半胱氨酸水平升高与双相情感障碍Ⅱ型的相关性分析:根据孟德尔随机化分析工具变量选择要求,最终纳入13个SNPs进入分析,IVW分析结果显示:OR=0.977,SE=0.082,PIVW=0.773。血浆同型半胱氨酸水平升高与双相情感障碍Ⅱ型风险增加没有关联。结论:我们的研究结果表明:血浆同型半胱氨酸水平升高可能会增加精神分裂症或双相情感障碍I型的风险。然而,基因决定的同型半胱氨酸水平升高与重性抑郁障碍、双相情感障碍或双相情感障碍II型风险没有因果关系。本研究结果提示血浆同型半胱氨酸水平的升高与SCZ和BD-Ⅰ风险增加有关,对高危人群血浆同型半胱氨酸水平的监测和干预有助于降低精神分裂症和双相情感障碍Ⅰ型的发生率。
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