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肺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一,在我国其发病率居恶性肿瘤的首位,其死亡率也居于癌症相关死亡的首位。虽然针对肺癌早期筛查和治疗的研究取得了一定的进展,但是临床上大多数患者确诊时已属中晚期,因此化疗和靶向治疗在肺癌的治疗中依然占重要的地位。我国肺癌的发病率和死亡率逐年上升,因此研究发现新的靶点和有效的抗肿瘤药物刻不容缓。近年来临床研究发现,糖尿病患者的患癌风险明显增高,而口服降糖药如二甲双胍,可降低II型糖尿病患者的肿瘤患病风险和死亡率,而且大量研究表明二甲双胍具有抗肿瘤作用。另有研究报道磺脲类口服降糖药格列苯脲(glibenclamide)可使肿瘤的患病风险降低,在胃癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌中可抑制细胞的生长、侵袭转移和诱导细胞凋亡,但其在肺癌中的抗肿瘤作用和机制尚不明确。KLF4 (Kruppel-like Factor 4)为锌指结构的蛋白转录因子,通过调控靶基因表达,调节细胞增殖、分化和凋亡。有研究发现,KLF4在食管癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、人B淋巴瘤中表达水平较低,而在口腔鳞癌和大部分乳腺癌中KLF4呈高表达。目前,研究发现KLF4在不同的肿瘤中发挥促癌或抑癌的不同作用,它在肺癌中的作用和机制尚不明确。本研究在多种非小细胞肺癌细胞株(A549、H460、Calu-1、H157)上发现格列苯脲可抑制细胞的生长、上皮-间质样转化和迁移,同时上调KLF4的表达。进一步研究发现,敲降KLF4的表达可促进非小细胞肺癌细胞的生长、上皮-间质样转化和细胞迁移,提示KLF4在非小细胞肺癌中可能是抑癌因子。接着,我们发现敲降KLF4表达,可部分抑制格列苯脲抑制细胞生长、上皮-间质样转化和迁移的作用,说明上调KLF4的表达可能是格列苯脲的重要作用机制。最后,在裸鼠异体移植瘤模型上,我们发现格列苯脲能够明显抑制A549和H460肿瘤的生长,并且伴有KLF4的表达上调。上述结果说明,格列苯脲通过上调抑癌因子KLF4的表达,抑制了非小细胞肺癌的增殖、上皮-间质样转化和迁移。本研究明确了口服降糖药格列苯脲在非小细胞肺癌中的抗肿瘤的作用和通过上调抑癌因子KLF4的分子机制,为肿瘤的临床治疗提供了新的思路。