哺乳动物呼肠孤病毒μ1蛋白抑制IRF3调控Ⅰ型干扰素信号通路的作用

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呼肠孤病毒是一种无包膜基因分节段双链RNA病毒,该病毒感染在哺乳动物中普遍存在,可导致人类和动物严重呼吸道和胃肠道疾病以及脑炎等,对人类和动物的健康以及公共卫生具有潜在危害。但目前对该病毒的研究较少,特别是其感染机制以及免疫逃逸方面很少涉及。本研究拟哺乳动物呼肠孤病毒μ1蛋白为研究对象,探究μ1对干扰素信号通路调控的作用和机制,为抗MRV感染奠定理论基础。本研究获得的研究结果:1.通过TCID50检测,μ1蛋白对MRV的体外增殖具有明显的促进作用;通过荧光q PCR和Western Blot检测,μ1蛋白可抑制MRV诱导的IFN-βm RNA转录以及RLRs信号通路蛋白的表达。2.用Poly(I:C)刺激剂以及MRV刺激激活RLRs信号通路,利用荧光q PCR检测发现μ1蛋白对Poly(I:C)及MRV诱导激活的IFN-β的产生具有明显的抑制作用;同时通过Western Blot和IFA检测,μ1蛋白对于MRV激活的IRF3的磷酸化及其核移位具有明显的抑制作用,证明μ1能够抑制RLRs信号通路。3.通过荧光qPCR检测,μ1蛋白显著抑制RLRs信号通路中由RIG-I、MDA5、MAVS、TBK1、IRF3这5种蛋白诱导产生的IFN-β;通过蛋白水平Western Blot检测,μ1蛋白对于RLRs信号通路5种关键蛋白的表达都存在抑制作用,从而抑制RLRs信号通路的激活及IFN-β产生。4.利用cO-IP和Western Blot,μ1蛋白与RLRs通路关键五种蛋白之间存在相互作用;与同时设置的DNA病毒信号通路c GAS-STING通路中STING阴性对照之间没有相互作用。研究结果表明μ1通过与5种关键信号通路蛋白靶向相互作用抑制或阻断RLRs信号通路。综上,本研究首次证明了当MRV病毒感染宿主细胞时,其结构蛋白μ1通过与RLRs信号通路蛋白RIG-I、MDA5、MAVS、TBK1和IRF3之间相互作用,并通过抑制IRF3的磷酸化、核移位以及入核水平,从而达到抑制RLRs信号通路激活的作用,进一步抑制IFN-β的产生。本研究揭示了MRVμ1结构蛋白拮抗I型干扰素信号通路,实现病毒逃逸的的重要机制,为进一步开展病毒机制研究、防控技术开发奠定重要基础。
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