胃癌预后预测模型的建立与初步验证

来源 :苏州大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:tianshu888
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目的:初步分析临床病理资料、循环肿瘤DNA(Circulating tumor DNA,ctDNA)突变特征与胃癌预后的关联,构建一种新型的胃癌预后预测模型,并对模型的性能进行初步验证。方法:纳入2018年4月至2019年5月就诊于苏州大学附属第一医院的初治胃癌患者150例,采集其治疗前外周血样本,采用靶向测序检测ctDNA突变特征;收集患者术后临床病理资料,并对患者进行随访,统计其总生存期(overall survival,OS)。以7:3的比例将研究对象随机划分为训练集(n=106)和验证集(n=44)。在训练集中,以胃癌患者的OS为结局指标,采用及最小绝对值收敛和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回归算法及单因素 Cox回归筛选胃癌OS相关的ctDNA突变特征;并对ctDNA进行多因素Cox回归,确定胃癌OS的特异性ctDNA。采用单因素Cox回归筛选OS相关的临床病理特征。调整协变量,采用多因素Cox回归构建胃癌的预后预测模型。在训练集和验证集中,使用C统计量(concordance index,C-index)评估预后模型的区分度;通过校准曲线(Calibration Curve)评价预后预测模型的校准度。通过决策曲线分析法(Decision Curve Analysis,DCA)评估预后模型的临床实用性,并分别对本预后模型及胃癌TNM分期进行DCA。为了实现模型的可视化,将预后模型通过列线图的形式展现。结果:(1)共150名胃癌患者被纳入研究,训练集和验证集中分别有106名及44名患者,两组在各个自变量的分布上无统计学差异,数据随机分组合理。38%(57/150)的患者在随访期间死亡,尚未达到中位生存时间。(2)在150例患者中,总ctDNA突变检出率为75%(112/150)。共检测到32种ctDNA突变。(3)基于训练集(n=106)数据,采用单因素Cox回归筛选出可能影响胃癌OS的3个ctDNA突变特征:MET、FGFR2、MYC,采用LASSO回归算法筛选影响胃癌OS的3个ctDNA突变特征:MYC、FGFR2、NRAS;对上述ctDNA进行多因素Cox回归,结果显示MYC突变(P<0.0001)是胃癌OS的影响因素。采用单因素Cox回归筛选胃癌OS相关的临床病理特征,结果显示:年龄(HR=1.06,95%CI:1.03-1.09,P=9.74×10-5),原发肿瘤 T(T3 期 v.s.T1期,HR=8.72,95%CI:2.07-36.78,P=3.18×10-3;T4 期 v.s.T1 期,HR=13.85,95%CI:3.28-58.54,P=3.50×10-4),区域淋巴结 N(N1 v.s.N0,HR=4.99,95%CI:1.50-16.58,P=8.71×10-3;N2 v.s.N0,HR=8.43,95%CI:2.75-25.89,P=1.96×10-4;N3 v.s.N0,HR=16.03,95%CI:5.61-45.76,P=2.18×10-7),远处转移M(M1 v.s.M0,HR=6.10,95%CI:2.60-14.00,P=2.20×10-5),TNM(tumor-node-metastasis)分期(Ⅱ期 v.s.Ⅰ期,HR=9.96,95%CI:1.26-78.63,P=0.03;Ⅲ期 v.s.Ⅰ期,HR=28.86,95%CI:3.96-210.49,P=9.1×10-4;Ⅳ期 v.s.Ⅰ期,HR=125.40,95%CI:15.56-1003.92,P=5.31×10-6)及组织学分级(低分化/印戒细胞癌 v.s.中/高分化,HR=6.70,95%CI:1.62-27.63,P=8.79×10-3),是胃癌OS的影响因素。(4)调整协变量,最终确定纳入胃癌OS预测模型的自变量包括:年龄(HR=1.08,95%CI:1.04-1.12,P=1.09×10-5)、TNM 分期(Ⅱ期 v.s.Ⅰ期,HR=7.78×105,95%CI:1.29×105-3.40×105,P=2.00×10-16;Ⅲ期 v.s.Ⅰ期,HR=2.44×106,95%CI:1.27×106-4.71×106,P=2.00×10-16;Ⅳ期 v.s.Ⅰ期,HR=8.51×106,95%CI:3.43×106-2.11×107,P=2.00×10-16)、MYC基因突变(有 v.s.无,HR=1.93,95%CI:1.41-12.64,P=2.86×10-6)、组织学分级(低分化/印戒细胞癌v.s.中/高分化,HR=3.69,95%CI:1.86-15.79,P=0.04)。(5)预后预测模型在训练集中C-index 为 0.84(95%CI:0.82-0.87),在验证集中 C-index 为 0.81(95%CI:0.76-0.86),证实本预后模型预测胃癌患者OS的区分度良好。校正曲线显示,在训练集和验证集中,本预后模型预测胃癌OS的校准度良好。此外,DCA证实本预后模型在训练集和验证集上,临床实用性均优于TNM分期。(6)将本预后预测模型通过列线图的形式展现,可以直观预测胃癌患者1、2、3年的总生存率。结论:本研究初步探讨了胃癌预后相关的临床病理特征及ctDNA突变特征,构建了一种胃癌的预后预测模型,模型在训练集和验证集上均表现出良好的区分度、校准度。将预后模型通过列线图的形式展现。本预后预测模型可以为胃癌患者预后的个体化评估提供参考,具有临床应用前景。
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