【摘 要】
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氯喹那多（Chlorquinaldol,CQD）作为一种8-羟基喹啉（8-HQ）的衍生物,是一种长期用于治疗皮肤感染的局部用药,在临床上,也常常与普罗雌烯联合用药治疗阴道炎。此外,CQD已被证明具有显著的抗菌、抗结核、抗病毒和抗寄生虫作用,它的抗菌作用可能与螯合作用有关。然而,CQD的抗癌活性及其作用机制迄今为止尚不明确。Wnt/β-catenin信号通路（简称Wnt信号通路）在胚胎的生长发育和肿
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氯喹那多（Chlorquinaldol,CQD）作为一种8-羟基喹啉（8-HQ）的衍生物,是一种长期用于治疗皮肤感染的局部用药,在临床上,也常常与普罗雌烯联合用药治疗阴道炎。此外,CQD已被证明具有显著的抗菌、抗结核、抗病毒和抗寄生虫作用,它的抗菌作用可能与螯合作用有关。然而,CQD的抗癌活性及其作用机制迄今为止尚不明确。Wnt/β-catenin信号通路（简称Wnt信号通路）在胚胎的生长发育和肿瘤发生发展中起着不可或缺的作用。β-catenin是Wnt信号通路的重要调节因子,当细胞没有Wnt配体刺激时,β-catenin与肿瘤抑制因子APC、支架蛋白Axin、糖原合成激酶GSK3β、酪蛋白激酶CK1组成降解复合物,CK1和GSK3β相继在一些保守的丝氨酸、苏氨酸位点磷酸化β-catenin。磷酸化的β-catenin能够被E3泛素连接酶识别,经过蛋白酶体途径降解。当Wnt1、Wnt3等配体激活该信号通路时,高浓度的β-catenin在细胞质内不断聚积,致使β-catenin转入细胞核内,直接与T细胞因子家族成员TCF相结合,促进Wnt靶基因的表达。当Wnt蛋白本身或该通路中其他某一核心成员发生改变导致其出现异常激活时,均有可能引起肿瘤的发生。Wnt信号通路被广泛的认为是结直肠癌（CRC）的一个主要的致病机制,但是目前尚无针对这一信号机制的有效药物。我们通过Wnt信号通路特异性荧光素酶报告基因SuperTopFlash系统,发现CQD是一个Wnt信号通路的抑制剂。我们的研究表明,CQD通过减少β-catenin的乙酰化,减弱β-catenin与TCF4之间的相互作用,降低Wnt靶基因Cyclin D1、Survivin、c-Myc的表达;此外,CQD可以在体外抑制CRC细胞的增殖、迁移和侵袭;并且在体内的APCmin/+小鼠和HCT116裸鼠移植瘤模型中,发挥抗CRC的活性。这些结果表明,CQD可能是一个极具潜力的治疗CRC的新药。
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