【摘 要】
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结节性硬化症（TSC）是一种常染色体显性遗传综合征,其特征是神经发育缺陷和多器官错构瘤的形成。这种多器官疾病是由TSC1或TSC2基因突变失活以及随后的雷帕霉素动物靶标复合物1信号传导（mTORC1）通路的激活引起的。mTORC1信号通路连接能量平衡,生长代谢和细胞内信号传导等重要生理过程,对机体生长,能量代谢,自噬,衰老和炎症反应有调控作用,同时在调节神经元的增殖,促进神经元细胞存活,突触形成和
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结节性硬化症（TSC）是一种常染色体显性遗传综合征,其特征是神经发育缺陷和多器官错构瘤的形成。这种多器官疾病是由TSC1或TSC2基因突变失活以及随后的雷帕霉素动物靶标复合物1信号传导（mTORC1）通路的激活引起的。mTORC1信号通路连接能量平衡,生长代谢和细胞内信号传导等重要生理过程,对机体生长,能量代谢,自噬,衰老和炎症反应有调控作用,同时在调节神经元的增殖,促进神经元细胞存活,突触形成和行驶正常功能也有重要的作用。眼部的相关病变也是TSC疾病诊断的重要环节之一。然而TSC1或TSC2基因突变失活以及mTORC1信号通路的异常对视网膜神经元形态和功能,以及对视觉信号通路的影响还不是很清楚。该研究的目的是研究敲除Tsc1对双极细胞生物学和视网膜功能的影响。通过将Tscf/f和Chx10-Cre小鼠交配,产生了双极特异性Tsc1基因敲除小鼠。通过免疫荧光染色分析视网膜结构。通过蛋白质印迹分析来分析蛋白质表达。通过视网膜电图（ERG）分析视网膜功能。我们发现,Tsc1的双极特异性消融导致mTORC1信号的激活。与对照组相比,Tsc1消融的双极细胞具有更大的细胞体,更长的轴突和具有扩大末端的树突,通常分别延伸至神经纤维层（NFL）和外核层（ONL）。敲除小鼠的内核层（INL）和内丛状层（IPL）在2个月大时明显比对照组厚,并且随着年龄的增长而变厚。同时,敲除的小鼠视网膜显示出感光细胞的进行性丧失,这由ONL变薄和视锥细胞抑制素阳性细胞随年龄的减少而证明。INL的其他细胞在大小和位置上都相对正常。Müller和小胶质细胞被肥大并激活。在IPL和OPL发现了小胶质细胞簇。剔除小鼠在2个月的黑暗和光照条件下,b波振幅降低,在5个月时,a波振幅降低。随着年龄的增长,基因敲除小鼠的ERG反应进一步恶化,其速度快于对照组。雷帕霉素治疗可逆转基因敲除小鼠的双极细胞肥大,但不能逆转ERG反应。米诺环素（Minocycline）可防止基因敲除小鼠的感光细胞变性并部分恢复暗适应电生理和明适应电生理b波反应。总之,我们的研究表明mTORC1信号在控制小鼠双极细胞生长和突触功能中的主导作用。成人的Chx10-Cre;Tsc1f/f小鼠模型证明了神经视网膜细胞的代谢变化如何对视网膜功能产生深远的影响。
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