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中医治疗肝脏疾病,辨证论治是其优势也是特色。本文拟运用循证医学中临床决策分析的基本思路,对中医辨证论治治疗CHB的疗效评价方法学进行初步的研究。并在基于目前中医药治疗CHB现有的文献资料及临床试验观察数据的基础上,模拟在不同的临床干预下CHB的疾病进程及其生存质量的变化,从临床医生角度进行CHB的临床决策分析。全文共分疗效评价和远期结局的疗效评价两个部分。第一部分中医辨证论治治疗CHB的疗效评价1基于文献研究的中医辨证论治治疗CHB的疗效评价目的:基于文献,评价中医辨证论治治疗CHB与西药核苷类抗病毒药物比较的疗效优势,为中医辨证论治治疗CHB远期结局的疗效评价提供源数据。方法:采取Cochrane系统评价方法,检索肝胆病组临床试验数据库(2006年3月),CENTRAL(2006年第1期),PubMed(1966～2007),EMbase(1966～2007),OVID(1965～2006),CBM disc(1978～2007),CNKI(1979～2007)电子数据库,检索不受语种限制。纳入以CHB患者为研究对象,比较中药(中药+核苷类药物)与核苷类抗病毒药物疗效的所有对照试验及系统评价。评价纳入研究的质量,按测量指标、干预措施、治疗疗程进行亚组分析,并用RevMan4.2软件进行Meta分析。结果:共纳入44篇文献,包括3974例CHB患者,纳入文献中均为中药与LAM比较的对照研究。Meta分析显示差异有统计学意义的结局为:中药组在治疗12个月结束后6个月随访时HBeAg复发率较LAM绝对减少了37%;治疗6个月停药后、治疗12个月结束后6个月随访时的DNA复发率分别较LAM组绝对降低了23%、44%;治疗3个月、6个月、24个月时,中药组HA降低量优于LAM组;治疗24个月时中药组LN降低量优于LAM组;治疗3个月、24个月时中药组PCⅢ降低量优于LAM组;治疗3个月时中药组Ⅳ-C降低量优于LAM组;治疗6个月、治疗6个月结束后6个月随访时中药组的ALT复常率分别较LAM组绝对增加了29%、49%;中药组对CHB主要症状、体征缓解率较LAM组绝对增加了22%;但在治疗3个月、6个月时中药组DNA阴转率较LAM组绝对降低了14%、21%。纳入文献中无LAM组优于中药联合组的证据支持。结论:基于现有文献证据,中医辨证论治治疗CHB对ALT复常/降低、血清肝纤维化指标降低、DNA阴转、HBsAg阴转、HBeAg阴转、防止DNA复发、防止HBeAg阳转、症状体征恢复均有效;目前无LAM优于中药联合组的证据;但本系统评价因纳入文献用药时间不同未进行总体效应合并分析,对中医辨证论治治疗CHB的整体疗效还需要更为大量的文献支持。2基于临床试验的中医辨证论治治疗CHB的疗效评价目的:观察中医辨证论治治疗CHB的疗效;为中医辨证论治治疗CHB远期结局的疗效评价提供源数据。方法:采用两中心前瞻性队列研究。暴露组于广安门医院肝病门诊进行中医辨证论治治疗,对照组于佑安医院进行LAM治疗,两组疗程均为6个月,随访3个月。并观察两组患者治疗前后生化学指标、病毒学指标、乙肝病毒标记物指标、证候积分的变化及不良事件发生情况。结果:共纳入124例CHB患者,LAM非暴露组40例,中医辨证论治暴露组84例。基线分析:中药暴露组与LAM非暴露组在性别、ALT水平基线上具有可比性;中药暴露组在年龄、HBeAg阴性患者数、病程、证候积分上高于LAM非暴露组;中药组HBV DNA水平低于LAM组。混杂因素分析:log10 DNA水平是ALT复常与否的混杂因素。在其它变量保持不变时,治疗6个月后,log10 DNA每增加1个copy/ml,ALT复常的OR值平均减少0.782倍。在治疗结束后随访时log10 DNA每增加一个1个copy/ml,ALT复常的OR值平均减少0.592倍;log10 DNA水平是DNA阴转与否的混杂因素。在其它变量固定时,当log10 DNA每增加1个copy/ml,治疗3个月时DNA阴转的OR值平均减少0.418倍,治疗6个月时的DNA阴转OR值平均减少0.421倍,治疗结束后3个月随访时的DNA阴转OR值平均减少0.488倍。HBeAg阳性是治疗6个月时DNA阴转与否的混杂因素,当其它变量固定时,HBeAg阳性患者的DNA阴转可能性是HBeAg阴转患者的DNA阴转可能性的0.153倍;log10 DNA水平是HBeAg阴转与否的混杂因素,当其它自变量固定时,log10 DNA每增加1个copy/ml,HBeAg阴转的OR值平均增加1.396倍。ALT复常率:在治疗3个月、6个月、治疗结束后3个月随访时,基线DNA水平=1.00e+04copies/ml的患者,中药暴露组的ALT复常率分别为48.8%、58.1%、88.4%,与LAM非暴露组(42.5%、65%、87.5%)比较,差异无统计学意义(P＞0.05);DNA水平＜1.00e+04copies/ml的患者,中药暴露组的ALT复常率分别为61.5%、79.5%、97.4%。DNA阴转率:在治疗6个月、治疗结束后3个月随访时,对HBeAg阳性且HBV DNA=1.00e+04copies/ml的患者,中药暴露组的DNA阴转率分别为33.3%、66.7%,LAM非暴露组分别为32.1%、51.5%,两组比较差异无统计学意义(P＞0.05);对HBV DNA＜1.00e+04copies/ml的患者,中药暴露组DNA阴转率均为57.1%,LAM非暴露组分别为71.4%、42.9%,两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。对于HBeAg阴性且HBV DNA=1.00e+04copies/ml的患者,在治疗6个月时,中药暴露组的DNA阴转率为75.0%,LAM组为40.0%,两组DNA阴转率无统计学差异(P＞0.05);治疗结束后3个月随访时,中药暴露组的DNA阴转率为81.3%,LAM非暴露组为20.0%,中药组的DNA阴转率优于LAM组(P=0.025),RR为4.06,95%CI为0.69～23.82,AR为61.3%,中药暴露组的患者在治疗结束后3个月随访时DNA阴转率比非暴露组增加了3.06倍,中药辨证论治治疗与DNA阴转具有一定的因果联系,暴露于中药组的DNA阴转率较LAM组增加了61.3%。血清学应答率:治疗6个月后,中药暴露组患者HBeAg阴转率/血清学转换率均为6.81%,与LAM非暴露组(8.57%)比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。中药暴露组患者出现4例HBsAg阴转(其中1例出现血清学转换),而LAM非暴露组无HBsAg阴转的病例出现。证候疗效:在治疗3个月时,中药暴露组的证候显效率、有效率、总有效率分别较LAM绝对增加了27.3%、20.6%、47.9%;在治疗6个月时显效率、总有效率分别较LAM绝对增加了70.9%、21.6%;在治疗结束后3个月随访时治愈率、显效率、总有效率分别较LAM绝对增加了25.6%、50.8%和20.1%。中药暴露组、LAM非暴露组患者均未出现严重的不良事件。结论:中药在促使血清学转换、恢复肝功能、促进HBV DNA阴转上均有效,且本试验中药促进HBsAg血清学转换优于LAM,对HBeAg阴性患者治疗结束后随访时的DNA阴转率优于LAM,但因样本量较少,仍需加大样本量继续观察。第二部分运用Markov模型进行中医辨证论治治疗CHB远期结局的疗效评价目的:模拟在中医辨证论治、LAM干预下CHB的疾病动态变化及转归;预测中医辨证论治、LAM对CHB终点结局的影响,从临床医生角度筛选优化干预措施;验证Markov模型用于中医辨证论治治疗CHB远期结局的疗效评价的可行性和科学性。方法:分别建立接受中医辨证论治、LAM干预的HBeAg阳性、HBeAg阴性患者的Markov模型,以质量调整生命年(QALYs)为结局指标,运用队列分析的方法估计CHB患者在中医辨证论治、LAM干预下40年间的疾病转归及获得的QALYs,评价中医辨证论治、LAM干预对CHB患者终点结局的影响,一维、二维敏感性分析验证结果的稳健性;并采用10000次Monte Carlo微量模拟的方法预测40年间接受中医辨证论治、LAM干预的CHB患者人均累积获得的QALYs的概率分布,进而通过比较中医辨证论治、LAM为优化干预方案的概率从临床医生角度进行临床决策分析。结果:在观察的1～40年间,HBeAg阳性患者在接受中药治疗后,约有18.48%～62.49%的患者出现血清学转换,1.4%～36.60%的患者发生肝硬化,仍为CHB的患者约为16.48%～80.12%;HBeAg阳性患者在接受LAM干预后,约有2.90%～23.89%的患者出现血清学转换,约有3.06%～82.33%的患者发生肝硬化,仍为CHB的患者约为14.76%～81.60%;HBeAg阴性患者在接受中药治疗后,约有22.98%～46.74%的患者出现联合应答,约有2.92%～57.07%的患者发生肝硬化,仍为CHB的患者约为19.95%～68.00%;HBeAg阴性患者在接受LAM干预后,约有5.83%～29.43%的患者出现联合应答,约有2.35%～80.21%的患者发生肝硬化,仍为CHB的患者约为17.17%～33.06%。HBeAg阳性接受中药干预的患者,在40年间人均累积QALYs约为28.18,接受LAM治疗的患者人均累积QALYs约为16.07,中药组较LAM组人均累积增加了12.11个QALYs;HBeAg阴性接受中药治疗的患者,人均累积QALYs约为23.36,接受LAM干预的患者人均累积QALYs约为16.84,中药组较LAM组在治疗的40年间人均累积增加了6.52个QALYs。经10000次Monte Carlo微量模拟,HBeAg阳性接受中药治疗的患者今后40年内人均累积可以获得的QALYs最小值为1,最大值为37,可以获得的QALYs中位数为35;接受LAM治疗的患者今后40年内人均累积获得的QALYs最小值为1,最大值为35,累积获得的QALYs中位数为14。中药干预为最优干预方案的概率为0.636,LAM干预为最优干预方案的概率为0.230,两组之间的差值为0.134。HBeAg阴性接受中药治疗的患者今后40年内人均累积可以获得的QALYs最小值为1,最大值为36,可以获得的QALYs中位数为30;接受LAM治疗的患者今后40年内人均累积获得的QALYs最小为1,最大为35,累积获得的QALYs中位数为15。中药干预为最优干预方案的概率为0.739,LAM干预为最优干预方案的概率为0.258,两组之间的差值为0.003。结论:基于现有证据,以QALYs为结局指标,以0.05为两组间临床决策有意义的容许差值,中医辨证论治治疗CHB是HBeAg阳性患者的优化干预方案,对HBeAg阴性患者而言,目前尚不能得出中医辨证论治治疗CHB为优化干预方案的概率与LAM有差异的结论;Markov模型可模拟在中医辨证论治、LAM干预下CHB患者的远期结局及QALYs的变化,反映CHB疾病转归的动态变化,并体现中医辨证论治的特色和优势;Markov模型用于中医治疗慢性疾病的远期结局的疗效评价,方法科学、可行,但仍需在今后的研究工作中进一步完善。