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间充质干细胞(Mesenchymal stem cells,MSC)是一类起源于中胚层的成体多能干细胞,具有自我更新、增殖分化的能力。目前,MSC已广泛应用于多种疾病治疗的临床试验,有望成为未来细胞治疗的主力军。MSC来源众多,骨髓、脂肪、脐带、胎盘、牙髓等组织都被发现存在MSC。然而,如何根据疾病来选择MSC的类型仍是一个难题。根据已注册的临床试验,脂肪来源间充质干细胞(Adipose-derived stem cells,ADSC)和骨髓来源 间充质干细胞(Bone marrow mesenchymal stem cells,BMSC)都被用于骨关节炎的临床治疗研究,但尚不清楚何种MSC更合适。为解决这一关键科学问题,本论文第一章对ADSC和BMSC的特征差异及临床疗效进行比较性研究;第二章将根据第一章的结论,比较研究不同部位和不同年龄的脂肪组织及其来源ADSC的特征。第一章本研究对ADSC和BMSC进行单细胞转录组测序分析,发现ADSC具有更低的转录组异质性、更低的免疫原性和更高的免疫调节能力。Meta分析结果提示在骨关节炎的细胞治疗临床试验中,ADSC的治疗效果较BMSC更为稳定。这些结果表明,在骨关节炎治疗方面,ADSC或将比BMSC更具优势。第二章在初步明确ADSC对炎症调控和骨关节炎治疗的优势后,本研究进一步探索不同解剖学部位和不同年龄的脂肪组织有何差异,以及这些差异如何影响ADSC的功能。本研究利用单细胞转录组学技术解析人体腹部皮下脂肪组织(Abdominal subcutaneous adipose tissue,ASAT)和腿部皮下脂肪组织(Gluteofemoral subcutaneousadiposetissue,GSAT)的细胞亚群构成,发现 GSAT的M2巨噬细胞亚群占比明显高于AS AT,并表现出更为平和的免疫微环境;AS AT和GSAT采取不同的衰老响应方式,ASAT表现为T细胞的增多和脂肪干祖细胞的凋亡特征,而GSAT的内皮细胞亚群发生剧烈重构;各组织来源的ADSC的体外诱导分化实验表明,年轻腿部来源的ADSC具有更优的成脂和成骨分化潜能,且腿部ADSC较腹部ADSC能更好地抵抗衰老造成的分化潜能的丢失。这些结果表明,与ASAT相比,GSAT或将是更好的ADSC组织来源。综上,本研究从多层次多角度分析了 ADSC和BMSC的生物学及临床特征差异,揭示ADSC在炎症调控和骨关节炎治疗方面的优势;并通过不同部位不同年龄脂肪组织细胞图谱解析和体外功能验证,明确人体腿部脂肪组织的独特优势及其来源ADSC的良好状态。本研究为MSC的生物学研究提供了新策略,为MSC治疗的来源选择提供了理论依据,为以MSC为基础的精准医疗发展奠定基础。