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线粒体3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A合成酶2(mitochondrial3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 2,mHMGCS2)是酮体生成的限速酶,其线粒体定位和与β-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)间的相互作用均提示HMGCS2可能在AD的发病机制中起一定的作用。在我们的研究中,HMGCS2过表达显著地降低了APP及其相关的羟基末端片段(carboxy-terminal fragments,CTFs)的水平,而自噬抑制剂氯喹(chloroquine,CQ)却有效地阻断了HMGCS2过表达减低APP的效应。值得注意的是,mTOR(mechanist target of rapamycin)抑制剂雷帕霉素(rapamycin,Rapa)却减弱了HMGCS2增强的自噬标志物LC3-Ⅱ蛋白信号,并且Earle’s平衡盐溶液(Earle’s Balaced salt solution,EBSS)显著地增强了HMGCS2过表达促LC3-Ⅱ蛋白效应,而反之,乙酰乙酸(acetoacetate,AcAc)则有效地逆转了因HMGCS2敲低而减低LC3-Ⅱ蛋白和而增高的APP及其CTFs的效应。同时,类似于HMGCS2过表达细胞,促自噬Rapa在AcAc处理的细胞中并没有进一步增强LC3-Ⅱ蛋白的表达。此外,HMGCS2增强了HT22细胞抗氧化能力。最后,HMGCS2在7月龄APP/PS1小鼠的海马组织中表达下调。综上所述,HMGCS2与酮体在促进APP及其CTFs自噬性降解方面具有共同的特征,提示酮体在HMGCS2的自噬调节中起重要作用。