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目的探讨骨特异性来源的骨钙素(OCN)对阿尔茨海默病(AD)小鼠认知功能障碍的影响和机制以及骨代谢重要因子β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)对帕金森病(PD)小鼠运动功能障碍的作用和机制。方法在探索OCN对AD小鼠作用的实验中,我们采用7月龄APP/PS1雄性小鼠作为AD模型小鼠,采用外周和中枢注射非羧化骨钙素(ucOCN,骨钙素的活性形式)两种方式进行干预。外周注射采用腹腔注射ucOCN 4周,每日固定时间点注射一次,剂量为1 ug/kg和10 ug/kg;中枢注射采用背部皮下埋入微量渗透压泵并连接导管和脑部注射装置、侧脑室持续注射2周,剂量为20 ng/h;两种方式干预结束后分别依次进行开放场、高架十字迷宫和明暗穿梭实验检测小鼠焦虑样行为,水迷宫检测小鼠空间学习记忆能力;行为学检测完成后取材,石蜡切片免疫组化染海马和皮质淀粉纤维状斑块、冰冻切片免疫荧光染海马星形胶质细胞和小胶质细胞,Western Blot检测Aβ相关蛋白和AKT/mTOR通路蛋白表达。体外采用老化Aβ1-42损伤PC12细胞24 h,并提前2 h采用不同浓度ucOCN干预,观察ucOCN对细胞的保护作用和AKT/mTOR通路蛋白表达。在探索NAD对PD小鼠作用的实验中,我们采用右侧纹状体单点注射10ug 6-OHDA构建PD小鼠模型,并在注射6-OHDA前4 h同点注射20 ug NAD进行干预;造模4周后依次进行开放场、圆筒和转棒实验检测小鼠运动功能;行为学检测完成后取材,石蜡切片免疫组化染双侧黑质和纹状体酪氨酸羟化酶(TH),Western Blot检测双侧纹状体TH和Sirt3相关蛋白表达。体外采用6-OHDA损伤PC12细胞构建PD细胞模型,并提前2 h给予NAD干预,检测PC12细胞活性、形态、氧化应激和线粒体功能变化以及Sirt相关蛋白表达。结果在OCN相关实验中,腹腔注射ucOCN可增加AD小鼠进入开放场中心区域和高架十字迷宫开臂的次数以及进入明暗箱明箱的时间;腹腔注射ucOCN的AD小鼠在水迷宫训练阶段找到水下平台的平均时间短于AD小鼠,在测试阶段10 ug/kg ucOCN干预可明显增加AD小鼠在目标象限的游动时间。侧脑室注射ucOCN也使得AD小鼠进入开放场中心区域的时间和次数以及进入高架十字迷宫开臂的时间明显增加,但对AD小鼠在明暗箱中的表现没有明显影响;侧脑室注射ucOCN的AD小鼠从水迷宫训练第2天开始找到水下平台的时间即短于AD小鼠,在测试阶段也有增加小鼠在目标象限游动时间和穿过原平台次数的趋势。外周和中枢ucOCN干预均可明显减少海马和皮质的淀粉纤维状斑块沉积以及海马的APP和Aβ蛋白表达;此外,腹腔注射ucOCN还可减少海马星形胶质细胞和小胶质细胞的数量。ucOCN在体外可减轻老化Aβ1-42造成的PC12细胞活性损伤,在体内体外均可增加AKT/mTOR的蛋白表达。NAD预干预可改善6-OHDA损伤小鼠双侧上肢使用的不平衡以及增加6-OHDA损伤小鼠可承受的转棒速度和在棒时间,但对其在开放场中的自主运动减少没有明显改善。NAD预干预还可减少右侧黑质和纹状体多巴胺能神经元和纤维的丢失、增加右侧纹状体TH蛋白表达。在体外NAD预干预可减轻6-OHDA造成的PC12细胞活性下降、细胞形态损伤、ROS释放增加和SOD水平降低,增加线粒体数目、维持正常线粒体膜电位和细胞ATP水平。NAD在体内体外均可增加Sirt3的蛋白表达。结论骨特异性来源OCN可改善AD小鼠的焦虑样行为和空间学习记忆障碍、减轻淀粉样斑块沉积病变、抑制胶质细胞的过度增殖,这种保护作用可能是通过激活AKT/mTOR通路发挥;骨代谢重要因子NAD可减轻PD小鼠的运动功能障碍和黑质纹状体多巴胺能神经元丢失,这种保护作用可能是通过降低氧化应激反应和维持线粒体稳态发挥。本研究结果表明骨代谢可调控神经退行性疾病的发生发展,为更好理解骨与中枢的相互调控提供依据,为神经退行性疾病的治疗提供新的方向。