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溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)是一种慢性、复发的胃肠道炎症性疾病,不仅影响全世界数以百万人的健康,而且增加患结肠癌的风险。尽管UC的发病原因及发病机理仍不是十分清楚,但是研究发现基因易感、环境因素、肠道菌群紊乱以及肠黏膜屏障的改变与UC的发生和发展密切相关。当前,许多药物可以被用来减轻UC的临床症状,主要包括糖皮质激素类、免疫抑制剂类等。然而大多数这些药物治疗效果并不是十分理想,且副作用比较严重。花椒属于芸香科花椒属植物,被广泛使用在中国和一些东南亚地区。花椒果皮主要被作为一种香料使用,同时因其具有较高的药理性质,也被作为一味传统的中药。花椒果皮具有许多生物学和药理学性质,主要包括抗炎、抗氧化、抗病原微生物等。在本研究中,我们分别调查了花椒水提物(Zanthoxylum bungeanum pericarp extract,ZBE)及花椒精油(essential oil of Zanthoxylum bungeanum pericarp,ZBEO)对葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium,DSS)介导的UC模型小鼠的保护作用及作用机制。结果显示,ZBE和ZBEO处理均可降低UC小鼠体重下降、降低疾病活动指数(disease activity index,DAI)评分,降低髓过氧物酶(myeloperoxidase,MPO)活性及抑制结肠长度缩短。组织病理学检查结果显示,DSS组小鼠结肠组织隐窝紊乱、杯状细胞丢失、黏膜损伤严重。然而,ZBE和ZBEO处理均可明显改善DSS介导的结肠组织病理学变化。这些结果提示ZBE和ZBEO对DSS介导的UC小鼠均具有保护作用。因此,我们进一步调查了ZBE和ZBEO对UC的机制。结果表明ZBE可通过抑制TLR4及其相关下游信号通路(NF-κB和MAPK)的激活,抑制炎性细胞因子TNF-α,IL-1β和IL-12的表达,发挥抗UC作用。ZBEO可通过调节NF-κB和PPARγ通路的激活,抑制细胞因子TNF-α,IL-1β和IL-12的释放,发挥抗UC作用。此外,ZBEO还可以抑制NLRP3炎性体激活;调节肠道紧密连接蛋白ZO-1的表达。有趣的是,我们发现ZBEO能够降低DSS介导的大肠杆菌的增加,增加DSS介导的乳酸杆菌和双歧杆菌的减少。更为有趣的是,单独给予小鼠ZBEO(20 mg/kg)可以明显降低大肠杆菌的数量。然后,我们对ZBEO的化学成分进行了分析,结果表明ZBEO中共有20种主要的成分,其中,“4-松油烯醇”(terpinen-4-ol,TER)是其主要的成分,占总含量的25.34%。基于以上的研究,我们又对TER抗UC作用进行了研究。结果表明,TER具有明显抗UC作用。体内和体外保护机制表明TER可通过抑制NF-κB和NLRP3炎性体激活;调控肠黏膜相关蛋白ZO-1和occludin表达;重新平衡肠道微生物(乳酸杆菌和大肠杆菌);降低血清中LPS的含量,发挥抗UC作用。为了更进一步研究TER抗UC的机制,我们以WT和NLRP3-/-小鼠作为研究对象。结果发现,与WT小鼠相比,NLRP3基因敲除对DSS介导的UC小鼠具有明显的保护作用。与C57BL/6小鼠的实验结果相一致,TER(20 mg/kg)对DSS介导的UC小鼠具有很好的保护效果。然而TER对NLRP3-/-小鼠却没有明显的保护效果,暗示NLRP3也许参与在TER发挥抗UC的作用机制中。我们又进一步比较了WT小鼠和NLRP3-/-小鼠结肠组织中NLRP3炎性体表达情况。结果表明,caspase-1,ASC和IL-1β的高表达被观察在DSS介导的WT小鼠中,而不是NLRP3-/-小鼠。此外,DSS介导的WT小鼠caspase-1,ASC和IL-1β表达的增加,通过给予TER被明显下调,但是在NLRP3-/-小鼠中TER没有明显影响caspase-1,ASC和IL-1β的表达。这些结果暗示NLRP3炎性体在DSS介导的UC中起重要作用,抑制NLRP3的活化也许是TER发挥抗UC的重要机制之一。总之,这些结果暗示,花椒(花椒水提物、花椒精油、4-松油烯醇)对UC模型小鼠具有很好的保护效果。我们希望这些实验结果能够为扩大花椒在临床上的应用提供理论依据,同时为选择治疗UC及肠炎相关疾病提供一定的理论依据。