目的:非缺血性心脏病中,病理性心肌肥大和心肌纤维化为导致心力衰竭的重要原因之一。目前,由于调控心肌重构的分子机制仍存在大量未知,以及有效治疗靶点的限制,关于病理性心肌肥大和心肌纤维化仍缺乏特异性治疗方法。本研究旨在阐明肽酶抑制蛋白16（PI16）在血管紧张素II（Ang II）诱导或后负荷增加所致的心肌肥大和心脏纤维化中的作用及相关分子机制,为探索新的心肌重构药物治疗靶点提供线索。方法:构建PI16转基因小鼠（PI16-Tg）,通过皮下埋泵4周的方法构建Ang II诱导的病理性心肌肥大模型,采用小鼠心脏超声和HE染色评估心功能及心肌肥大水平。采用Masson染色和天狼星红染色评估各组小鼠心肌纤维化水平。通过Western blot和实时荧光定量PCR实验检测心肌肥大及纤维化相关指标MMP2、MMP9、Collagen-I、MEF2c、NFATc1等表达情况。体外水平,分离并培养新生大鼠心肌成纤维细胞（NRCFs）和心肌细胞（NRVMs）,用Ad-PI16腺病毒感染NRCFs,48小时后用Ang II 1.0umol/L诱导纤维化,用Western blot检测纤维化相关指标表达情况,并筛查了去乙酰化酶（HDACs）、p53及组蛋白H3、H4相关位点乙酰化水平的变化。用Ad-PI16和Ad-HDAC1腺病毒共同感染NRCFs,以同时过表达PI16及HDAC1,通过RTCA检测细胞增殖情况,收集蛋白进行Western blot检测纤维化相关指标Collagen-I、p-Smad2/3,及HDAC1、组蛋白H3、p53相关位点水平的变化。通过染色质免疫共沉淀（Ch IP）探究组蛋白转录后修饰的机制。通过免疫荧光在体内水平对HDAC1及Ac H3的变化进行验证。在PI16转基因小鼠模型中采用TAC构建后负荷增加导致的心肌肥大及纤维化模型对PI16的作用进行进一步验证。结果:心脏超声结果提示与野生型（WT）小鼠相比,PI16-Tg小鼠左心室重量明显较低。免疫组化结果显示PI16-Tg小鼠心肌细胞大小和心脏纤维化程度较WT小鼠明显减轻。PI16特异性表达于心脏成纤维细胞,而非心肌细胞,且予NRVMs转染Ad-PI16腺病毒后,对Ang II所引起的心肌细胞肥大并无抑制作用。心肌成纤维中过表达PI16后可显著抑制NRCFs增殖,并降低纤维化相关指标的表达。进一步分析显示过表达PI16下调了NRCFs细胞核内HDAC1的水平,并引起组蛋白H3其K18和K27赖氨酸位点的乙酰化增加。而使用Ad-HDAC1腺病毒感染NRCFs使其过表达HDAC1后,逆转了PI16过表达所引起的NRCFs功能和指标的变化。免疫荧光染色证实了体内水平PI16过表达相关的HDAC1及组蛋白H3的相关变化。结论:本研究结果提示PI16可特异性的表达于心肌成纤维细胞,并调节HDAC1的水平,从而在应激所致的成纤维细胞激活时,过表达PI16阻止心肌肥大和心脏纤维化的发生发展。